北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 魏来

由于慢性丙型肝炎发展隐匿,临床表现不典型,最主要的临床表现是乏力,因此,提高对HCV感染肝外表现的认识可以促进慢性丙型肝炎的早期诊断和及时治疗。

抗慢性丙型肝炎治疗对有些疾病有效,比如慢性丙型肝炎患者的膜增殖性肾小球肾炎在抗病毒治疗后缓解,因此,对该类患者应当立即予以治疗。

具有一些肝外表现的患者,在临床上应该检测HCV感染标志物。

慢性丙型肝炎的肝外表现涉及全身多个系统。

实际上,关于慢性丙型肝炎肝外表现的研究已有较长历史,但由于国内研究还较少,有必要和临床医师,特别是非感染科和非肝病科医师一起复习相关研究,进一步提高对慢性丙型肝炎的整体认识。

由于研究人群和队列的选择不同,以及分析方式的不同,对于慢性丙型肝炎肝外表现研究的结论不完全一致。既往认为,慢性丙型肝炎的肝外表现涉及皮肤(迟发性皮肤卟啉病、白癜风、扁平苔藓),肾脏(膜性肾病、膜增殖性肾小球肾炎),血液系统(冷球蛋白血症、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤),内分泌(糖尿病、甲状腺炎)和风湿性疾病(干燥综合征)等。

近来基于住院和门诊的大样本病例对照研究显示,HCV感染与迟发性皮肤卟啉病、扁平苔藓、白癜风、特发性混合性冷球蛋白血症、膜增殖性肾小球肾炎、非霍奇金淋巴瘤密切相关。与糖尿病、低度恶性B细胞淋巴瘤、Mooren角膜溃疡、自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征、特发性肺纤维化、关节痛、肌痛可能有关。而在发生肝外表现的患者中,年龄、女性和肝脏纤维化是重要的相关因素。

1迟发性皮肤卟啉病

推测HCV感染改变了卟啉代谢,也可能是由于HCV诱导肝脏铁负荷增加,而发生迟发性皮肤卟啉病。

迟发性皮肤卟啉病是卟啉症最常见的表现形式,以皮肤光敏增加、易损伤出血为特征,慢性患者可以表现为色素沉着、脱发、多毛和皮肤增厚。不同来源的报告显示,迟发性皮肤卟啉病患者中丙型肝炎抗体(抗-HCV)的阳性率达10%~80%,欧洲的一些报告更高达62%~95%,因此认为,HCV感染和迟发性皮肤卟啉病密切相关。同时,有一些病例对照研究显示,迟发性皮肤卟啉病患者具有比对照组更高的丙型肝炎患病率。还有研究显示,慢性丙型肝炎患者中迟发性皮肤卟啉病的发生率为0.77%~1%,是对照组的12倍。因此,临床上应对所有迟发性皮肤卟啉病患者检测HCV标志物。

抗HCV治疗似乎可以改善皮肤损害,但都来自一些病例报告,而且不同的报告对干扰素为基础的抗病毒治疗评价也不一样,由于担心发生不良事件以及毒性作用,还缺少随机对照研究。

2扁平苔藓

一项含有263例患者的病例对照研究显示,口腔扁平苔藓患者中HCV感染率约为28.8%,显著高于3%的对照组。

皮肤扁平苔藓损害以皮肤扁平、紫罗兰色有光泽的多角形丘疹为特点,患者感觉瘙痒,融合后则如苔藓样,可以出现于身体的任何部位,如手臂、躯干、生殖器、指甲和头皮等。往往呈良性经过。口腔扁平苔藓则以交织成网状、树枝状、环状等不同形态的条纹为特点,有时可出现丘疹、水疱、糜烂等多种病损。口腔扁平苔藓因病理变化、临床表现、转归预后等与皮肤扁平苔藓有较大差异,被认为是一种独立疾病,有认为是癌前病变。

一般人群中皮肤扁平苔藓的患病率为0.5%~2%,一些小样本研究显示,HCV感染者中扁平苔藓患病率为1%~4%,是非HCV感染对照人群的2倍,甚至有报告高达13.5%。HCV感染者出现扁平苔藓对抗病毒治疗的应答情况不一致,均来自于小样本或者病例报告。

3特发性混合性冷球蛋白血症

采用干扰素和利巴韦林进行抗病毒治疗,随着HCV RNA的下降,50%~70%的混合性冷球蛋白血症患者获得临床改善。

大多数冷球蛋白血症患者无症状,较多见的是高粘滞综合征症状如疲劳、虚弱、皮肤和黏膜出血、视力障碍、头痛以及各种各样的其他神经症状,10%~25%的患者表现为特发性混合性冷球蛋白血症临床综合征,即以关节痛,雷诺氏病,紫癜和虚弱为特点的系统性血管炎,并可能出现外周神经炎和膜性肾小球肾炎。有些病人的主要表现是反复发生的细菌感染。

体格检查可发现全身淋巴结肿大、紫癜、肝脾肿大、视网膜静脉明显充血和局限性狭窄。实验室检查可发现贫血。血清蛋白电泳出现典型的M峰,经免疫电泳或免疫固定法证明为IgM,据此可确诊。骨X线检查可显示骨质疏松,但溶骨损害少见。骨髓检查可见浆细胞,淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞有程度不等的增加。

混合性冷球蛋白血症的发生与感染的HCV基因型无明显关系,但与感染持续时间和肝脏疾病的进展阶段有明显关系。

约50%的慢性丙型肝炎患者血清中有不同浓度的冷球蛋白,约10%~15%有明显冷沉淀。冷球蛋白血症可以表现为Ⅱ型(单克隆和多克隆混合型)或Ⅲ型(多克隆型)。同时,在大多数特发性混合性冷球蛋白血症患者中有肝脏疾病证据,特别是HCV感染证据。还可在冷凝蛋白免疫复合体和血管损伤处检测到HCV RNA。

即使在抗-HCV阴性的Ⅱ型特发性混合性冷球蛋白血症患者血清和冷凝蛋白中也可检测到HCV RNA。40%的特发性混合性冷球蛋白血症患者皮肤中可以检测到HCV抗原,35%~60% 的患者肾脏损害与特发性混合性冷球蛋白血症有关,81%伴有膜增殖性肾小球肾炎的特发性混合性冷球蛋白血症患者外周血可以检测到HCV RNA。7%~90%的特发性混合性冷球蛋白血症患者出现外周神经病变,常常出现于手足,但也出现于躯体。对包含2323例慢性丙型肝炎患者的19个研究进行荟萃分析显示,特发性混合性冷球蛋白血症与肝硬化的发生显著相关。

正因为发现了混合性冷球蛋白血症与HCV感染的相关性,所以,混合性冷球蛋白血症的治疗策略也发生了改变,改善临床表现的治疗仅使混合性冷球蛋白血症患者获得短期缓解,因此,需要考虑抗病毒治疗。

抗病毒治疗仍然主要采用干扰素和利巴韦林,随着HCV RNA的下降,50%~70%的患者获得临床改善。干扰素治疗还可控制混合性冷球蛋白血症患者的大多数临床表现,包括皮肤血管炎和肾脏损害。但以往的常规干扰素治疗仅仅获得10%的长期应答,停止治疗后出现冷球蛋白滴度上升。近来的聚乙二醇干扰素治疗显著提高了患者完全应答率和持续病毒学应答率。

伴有肾脏损害的患者在予以干扰素为基础的治疗时,应注意肌酐清除率的变化,肌酐清除率低于50%时,应避免使用利巴韦林。由于干扰素治疗可以加重特发性混合性冷球蛋白血症患者外周神经病变,所以,对于伴有神经病变的慢性丙型肝炎并发特发性混合性冷球蛋白血症患者,是否予以干扰素治疗还未达成共识。

部分患者治疗中需联合皮质类固醇激素,但考虑到激素的免疫抑制作用,应该短期、低剂量应用(严重神经和肾脏疾病除外),为了促进免疫复合物的清除,可以采用血浆置换或吸附治疗,特别是出现急性表现的患者。出现危及生命的严重器官损害且激素治疗无应答时,可予以环孢素等免疫抑制剂治疗,但可因免疫抑制而促进肝脏疾病进展。

对于伴有肾脏损害和血管炎、且干扰素治疗无应答或有禁忌证的患者,可以采用利妥昔单抗(CD20的单克隆抗体)治疗,通过治疗可以降低冷球蛋白滴度,改善临床表现和肾脏功能,但会出现HCV RNA负荷增高。

4膜增殖性肾小球肾炎

伴有Ⅱ型冷球蛋白血症的膜增殖性肾小球肾炎患者,在接受正确的干扰素抗病毒治疗后可以获得良好的持续病毒学应答。

HCV感染与肾小球疾病相关的临床证据越来越多,伴有Ⅱ型冷球蛋白血症的膜增殖性肾小球肾炎是HCV感染者肾脏损害的最主要表现形式。不伴有冷球蛋白血症的肾小球肾炎和膜性肾病很少与HCV感染有关。在治疗前应该获得明确的组织学诊断,从而明确HCV在诱导膜增殖性肾小球肾炎中的作用。具有明显组织学损害的患者,联合免疫抑制剂治疗有效,可以考虑应用。

5糖尿病

在丙型肝炎肝硬化患者中,糖尿病发生率高达25%。

有报告显示,HCV感染人群的糖尿病发生率高于一般人群,甚至有学者认为HCV感染是发生糖尿病的危险因素而不论是否出现肝脏损害。当慢性丙型肝炎患者所感染的HCV为基因2a型时,患者不仅易于发生糖尿病,而且易发展为肝硬化。在伴有糖尿病的慢性丙型肝炎患者中,即使检测不到抗胰岛素抗体,胰岛素抵抗的几率仍很高。这些患者应用干扰素治疗的意义还未能达成共识,在部分患者中可能会诱导抗胰岛素自身抗体的产生。