一、病原体不同，口蹄疫的病原体为口蹄疫病毒，属于人畜共患病原体，手足口病是由数种肠道病毒感染所致。
二、传染源不同，口蹄疫病毒只引起偶蹄类(两半蹄子)动物牛，羊，猪，鹿，骆驼等发生口蹄疫，成为人患口蹄疫的传染源，只有先出现兽疫，才有可能使人患病，手足口病的传染源是患者和肠道携带病毒的人，属于人类疾病。
三、传播途径不同，口蹄疫是通过接触病畜口腔，蹄冠部的溃疡烂斑，经皮肤粘膜感染的;偶而也有食用了被病毒传染而又未加热(巴氏消毒)的奶感染的，因此，人患口蹄疫是极为散在发生的，手足口病是由于接触病人，通过日常生活用品，食具、玩具的污染经口感染的，也可通过呼吸道传播，因此，可出现不同规模的流行。
四、发病人群不同，人患口蹄疫决定于与病畜的接触，发病人群的年龄广泛，但由于易感性很低，发病机会很少，儿童和老年人一旦患病症状较重，手足口病主要是幼儿传染病，3岁以下患儿占绝大多数不清，很少超过5岁以上者，1983年天津市流行手足口病，3岁以下儿童发病率为32.85‰，3~6岁为14.23‰，7~14岁为1.27‰，15岁以上0.05‰，常在托幼机构出现流行。
五、症状体片不同，口蹄疫，手足口病虽患病部位在口腔，手指间，足趾端有相似之处，但症状体征各有不同。
口蹄疫起病后主要表现为全身中毒症状和局部疱疹损害两大特征，出现发热，头痛，全身不适，1~2天后在口腔粘膜，舌边，手指间，足趾端发生水疱，再1~2天水泡破溃，形成烂斑，继发感染成脓疱，然后结痂，脱落，一般不留瘢痕，病程1~`2周，大多预后良好，严重病例可并发心肌炎，手足口病大多无发热或低热，但有呼吸道感染症状，先在口腔粘腊出现疱疹，分布和颊粘膜，齿龈，舌边，并破溃成溃疡，随即在手指，足部，臀部，膝部出现丘疹，第二天只有少部分丘疹形成疱疹，如绿豆，赤小豆大，单个性不融合，内含透明液体，终不破溃，3~5天自行吸收收缩，全身症状轻，病程约一周，预后良好。
六、诊断依据不同，口蹄疫需先有当地牲畜口蹄疫发生或流行，并有与病畜接触机会，或饮用病畜污染而未加热的奶等感染关系，潜伏期2~18一友3~8天常见;发病具有全身中毒症状及局部疱疹，溃疡损害两大特征。