手足口病是全球性传染病，世界大部分地区均有此病流行的报导。1957年新西兰首次报导，1958年分离出柯萨奇病毒，1959年提出HFMD 命名。
有数种病毒可引起手足口病。最常见的是柯萨奇病毒A16型，此外柯萨奇病毒 A的其他株或肠道病毒71型也可引起手足口病。柯萨奇病毒是肠道病毒的一种。肠道病毒包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒和埃可病毒。
其感染部位是包括口腔在内的整个消化道，通过污染的食物、饮料、水果等经口进入体内，并在肠道增殖。