脊髓灰质炎的发病原理可分为两个阶段，第一阶段与其他肠道病毒的发病原理相似，病毒首先在咽部和肠道的淋巴组织，包括扁桃体，回肠集合淋巴结，咽部深层淋巴结和肠系膜淋巴结中繁殖至一定程度，然后进入血液循环引起第一次病毒血症，病毒通过血流到达全身单核巨噬细胞系统再度繁殖，然后再引起第二次病毒血症，在轻型或顿挫型中，感染到此为止，在病毒血症时，病毒也可到达脑膜引起无菌性脑膜炎。
在动物实验感染中，病毒可于第2天在血中检出并持续至症状出现和血中检出中和抗体为止，人口服OPV后，第2～5天血中存在游离病毒，其后数日可在血中检出病毒免疫复合物。
在典型病例，进入发病原理第二阶段，病毒可随血流到达中枢神经系统引起脑和脊髓灰质广泛坏死，在猴的实验感染中证明，脊髓灰质炎病毒可沿着外周神经的轴突到达中枢神经系统，但在患者和猩猩实验感染中都是病毒血症发生在瘫痪之前，病毒株的毒力也是发生瘫痪的重要因素。
在切除扁桃体的儿童中，脊髓灰质炎病毒可沿着因手术而暴露出的神经纤维传播至脑，从而引起延髓性麻痹。
在本病流行期间，引起机体抵抗力下降的因素如着凉，劳累，局部损伤，手术，各种预防接种和妊娠等都可促进瘫痪发生，预防接种时注入刺激性物质可促进病毒沿神经散播。
脊髓灰质炎病毒选择性地侵犯某些神经细胞，以脊髓前角细胞为最显著，病毒在细胞内复制过程直接导致细胞的损害或完全破坏，从而引起下运动神经元性瘫痪，病毒不直接侵犯肌肉，周围神经与肌肉的改变继发于神经细胞的破坏。
病理变化包括神经细胞损害与炎症反应两方面，神经细胞损害表现为胞质的尼氏小体和染色质的溶解，直至细胞完全坏死消失，炎症反应继发于神经细胞的破坏，包括局灶性和血管周围的炎症细胞浸润，炎症细胞以淋巴细胞为主，伴有分叶核粒细胞，浆细胞和小神经胶质细胞，炎症和水肿可压迫邻近神经细胞，导致功能的暂时丧失，在恢复期，炎症消退，大量神经细胞坏死区域形成空洞和神经胶质纤维增生，受损神经所支配的肌纤维萎缩，在正常肌纤维中呈岛形分布。
中枢神经系统病变除脊髓前角最显著外，尚可波及脊髓整个灰质，后角和背根神经节，病变呈多灶性和散在性，脊髓病变以颈段和腰段受损较剧，尤其是腰段受损导致下肢瘫痪，软脑膜上可见散在的炎症病灶。
脑部病变可累及大脑，中脑，延髓，小脑及脑干，其中以网状结构，前庭核，小脑蚓突和小脑核最常累及，除前中央回的运动区外，大脑皮质一般不受影响。
除神经系统外，尚有淋巴结和肠道淋巴组织的增生和炎症病变，心肌间质可有白细胞浸润，但心肌坏死罕见。