SLE及狼疮肾炎(LN)的病因尚未完全明确，主要认为是由多因素所致，如遗传，病毒感染，免疫异常，阳光或紫外线的照射，某些药物诱发及雌激素等引起的自身免疫炎性疾病，其引发的肾脏病变(即LN)为典型的自身免疫复合物肾炎。
免疫遗传缺陷（30%）：
SLE的发生与遗传因素有关，家族发病率高达3%～12%，有明显家族聚集倾向，在对SLE患者的HLA系进行了广泛研究后发现了与SLE密切相关的基因主要在HLA的某些基因位点上，尤其是HLA DR区，HLA表现型呈多型性，研究证实在人群中具有单倍体型HLA B8/DR2者，较易产生细胞及体液的超敏免疫反应;这可能是由于T及B淋巴细胞及抗原呈细胞上HLA编码的多态所致，表现为T抑制细胞功能低下，自身抗体及球蛋白增高，现在有人认为SLE易感基因为T细胞抗原受体不同结构的基因，近来研究发现T细胞B链的一些多肽结构与HLA DR在同一个体中同时出现，提高了SLE发病的可能性，另外，SLE还存在多种补体缺陷，如C2，C1q，C1r，C1s，C4，C5，C8和Bf，TNF，C1酯酶抑制因子缺乏等，这些补体成分或遗传基因缺陷，均可影响到补体传统激活途径，增加机体对感染等激发因子的敏感性而与SLE易感性相关。
外界环境因素（30%）：
诱发或加重SLE的外界因素众多，其中慢性感染，药物，物理因素，情绪刺激，生活环境等都较为重要。
(1)慢性感染：常见者为慢性病毒感染，在电子显微镜下发现SLE病人组织中有管网状包涵体，与副黏病毒的核蛋白及核心的管状结构相似，但进一步研究认为这是一种细胞损害的非特异性表现，也有人从SLE患者肾小球内皮细胞浆，血管内皮细胞，皮损中都发现类似包涵体的物质，但从含包涵体样物质的组织还未能分离出病毒，故这些物质与病毒感染关系有待证实，在SLE病人中，存在多种高滴度的抗病毒抗体，例如抗麻疹，抗风疹，抗副流感，抗EB病毒，抗流行性腮腺炎，抗黏病毒等抗体，在患者血清中还有ds-DNA，dsRNA和RNA-DNA等反转录病毒的抗体，也有人提出SLE的发病与C型RNA病毒有密切关系，总的来讲，不少迹象说明病毒感染可能是SLE的病因之一，但尚未证实病毒感染与SLE病人的免疫调节异常及发生自身免疫有关，此外，也有人认为SLE的发病与结核或链球菌感染有关。
(2)药物：多种药物与SLE发病有关，但致病机制各不相同。
①诱发SLE症状的药物有青霉素，磺胺类，保泰松，金制剂等，这类药物进入体内，先引起变态反应，然后激发狼疮素质或使潜在的SLE患者发病，或使患有SLE者病情加重，停药不能阻止病情发展。
②引发狼疮样综合征的药物有肼屈嗪，普鲁卡因胺，氯丙嗪，苯妥英钠，异烟肼，丙基及甲硫氧嘧啶等，这类药物长时间大剂量使用后，患者可出现SLE的临床症状和实验室改变，但发病机制尚未清楚，有人认为氯丙嗪在紫外线照射后与可溶性核蛋白结合增强其免疫性，肼屈嗪与可溶性蛋白结合，在体内能增强自身组织成分的免疫原性，此类患者在停药后症状能自行消退或残留少数症状不退，随着新药品的不断出现，也有人认为药物可作为外源性载体，与宿主组织决定簇结合，诱发自身抗体产生，因此，临床使用药物时应注意药物性狼疮的发生。
(3)物理因素：约1/3 SLE患者对日光过敏，紫外线能诱发皮损或使原有皮损加剧，少数病例且可诱发或加重系统性病变，正常人皮肤组织中双链DNA经紫外线照射后可发生二聚化，形成胸腺嘧啶二聚体，而去除紫外线照射后，可修复解聚，SLE患者有修复二聚化DNA的缺陷，过多的胸腺嘧啶二聚体则可能成为致病性抗原，也有人认为紫外线照射可使皮肤细胞受损，抗核因子得以进入细胞内，与胞核发生作用，产生皮肤损害，另外，X线照射，寒冷，强烈电光照射也可诱发或加重SLE病情。
(4)饮食：含有补骨脂素的食物，如芹菜，无花果，欧洲防风等，具有增强SLE患者光敏感的潜在作用;含有联胺基因的蘑菇，烟熏食物，食物染料及烟草等可诱发药物性狼疮;含有L-刀豆素的苜蓿类的种子，新芽及其他豆荚类等也可诱发狼疮，限制热量及脂肪酸的摄入量可降低鼠狼疮的严重程度，推测此举可能对SLE患者有益。
(5)其他：石棉，硅石，氯化乙烯及含有反应性芳香族胺的染发剂可能与SLE发病有关，严重的生理，心理压力皆可诱导SLE的突然发作。
内分泌因素（30%）：
SLE主要累及女性，育龄期女性的患病率比同龄男性高9～13倍，但青春期前和绝经期后女性患病率仅略高于男性，故认为雌激素与SLE发生有关，无论男性或女性SLE患者，其16α-羟化雌酮和雌三醇水平均显著增高，女性避孕药有时也可诱发狼疮样综合征，人体及动物试验研究均证明，雌激素可增加B细胞产生针对DNA的抗体，而雄激素可抑制此种反应，近来发现SLE患者血清中泌乳素升高，导致性激素的继发性变化，此有待进一步研究证实。