AS的病因目前尚未完全阐明，大多认为遗传，感染，免疫环境因素等有关。
1、遗传：HLA-B27阳性者AS发病率约为10%～20%，而普通人群发病为1‰～2‰，相差约100倍，有报道，AS一组亲属患AS的危险性比一般人高出20～40倍[12]，国内调查AS一级亲属患病率为24.2%，比正常人群高出120倍，HLA-B27阳性健康者，亲属发生AS的机率远比HLA-B27阳性AS病人亲属低，所有这些说明HLA-B27在AS发病中是一个重要因素。
但是应当看到，一方面HLA-B27阳性者并不全部都发生脊柱关节病，另一方面约有5%～20%脊柱关节病病人检测HLA-B27呈阴性，提示除遗传因素外，还有其他因素影响AS的发病，因此HLA-B27在AS表达中是一个重要的遗传因素，但并不是影响本病的唯一因素，有几种假设可以解释HLA-B27与脊柱关节病的关节：
①HLA-B27充当一种感染因子的受体部位;
②HLA-B27是免疫应答基因的土改的，决定对环境激发因素的易感性;
③HLA-B27可与外来抗原交叉反应，从而诱导产生对外来抗原的耐受性;
④HLA-B27增强中性白细胞活动性，籍助单克隆抗体，细胞毒性淋巴细胞，免疫电泳及限制片段长度多形态法(restriction fragment length polymorphism)，目前已确定HLA-B27约有7种或8种亚型[1]，HLA-B27阳性的健康者与脊柱病病人可能有遗传差别，例如所有HLA-B27个体都有一个恒定的HLA-B27M1抗原决定簇，针对此抗原决定簇的抗体可与HLA-B27交叉反应，多数HLA-B27分子还有M2抗原决定簇，HLA-B27M2阴性分子似乎比其他HLA-B27亚型与AS有更强的联系，尤其是亚洲人，而HLA-B27M2阳性亚型可能对Reiter综合征的易感性增强，现已证明，HLA-B27M1与M2两种抗原决定簇和致关节因素绍克雷白菌，志贺杆菌和那尔森菌能发生交叉反应，反应低下者似乎多表现为AS，反应增强者则发展为反应性关节炎或Reiter综合征。
2、感染：近年来研究提示AS发病率可能与感染相关，在AS活动期中肠道肺炎克雷白菌的携带率及血清中针对该菌的IgA型抗体滴度均较对照组高，且与病情活动呈正相关，有人提高克雷白菌属与HLA-B27可能有抗原残期间交叉反应或有共同结构，如HLA-B27(宿主抗原残基72至77)与肺为克雷白菌(残基188至193)其有同源性氧基酸序列，其他革兰阴怀菌是否有抗体与这种合成的肽序列结合，HLA-B27阳性AS病人有29%，而对照组仅5%[15]，Mason等统计，83%男性AS病人合并前列腺炎，有的作者发现约6%溃疡性结肠炎合并AS;其他报道也证实，AS的病人中溃疡性结疡炎和局限性肠炎发生率较普通人群高许多，故推测AS可能与感染有关，Romonus则认为可能盆腔感染经淋巴途径播散到骶髂关节，再经脊柱静脉丛播散到脊柱，但在病变部位未能找到感染原(细菌或病毒)。