应与其他常见肝病如病毒性肝炎，自身免疫性肝炎，代谢性肝病，肝硬化等相鉴别，对局灶性脂肪肝，需与原发或继发性肝癌，肝血管瘤等占位性病变鉴别。
一、重度脂肪肝
重症脂肪肝是指临床症状凶恶，预后不良的脂肪肝，严格来说，它是某些危重疾病的一种病理过程，主要包括妊娠急性脂肪肝，脑病脂肪肝综合征，它与一般脂肪肝在临床症状，体征，疾病预后方面具有明显不同。
(一)妊娠急性脂肪肝
本病又称为产科急性黄色肝萎缩，是妊娠的严重并发症，临床较为少见，预后恶劣，本病多发生于妊娠末三个月(30-40周)发病，据认为，妊娠期大量口服与滴入四环素，有可能诱发本病。
主要临床症状：骤发的持续性恶心，呕吐，甚至呕血，伴有上腹疼痛，一周出现黄疸，常无瘙痒，以后黄疸迅速加深，继之出现不同程度的意识障碍或昏迷；血清胆红素轻至中度升高，如合并DIC，则呕吐咖啡色液或鲜血，以及尿血，便血，紫癜，齿龈及注射部位出血，同时，血小板及纤维蛋白原减少，FDP值上升及凝血酶原时间延长，半数病人少尿，代谢性酸中毒等早期肾功能衰竭的表现。
(二)脑病脂肪肝综合征(Reye综合征)
本病主要发生于小儿和青少年，发病前常有某种病毒感染，感冒样前驱症状和水痘，感染症状改善2-3天后，突然出现频繁呕吐，伴剧烈头痛，数小时内进入谵妄，痉挛，木僵和去大脑皮质状态，最后进入昏迷，常伴有发热，低血糖，肝功能异常等表现，本病起病凶险，病死率高。
二、肝癌，肝血管瘤，肝脓肿，肝囊肿
局限性脂肪肝改变需与它们相鉴别，肝癌，尤其是小细胞肝癌和甲胎蛋白阴性的肝癌，很难与局限性脂肪肝鉴别，通常情况下小细胞肝癌多呈衰减，常有包膜影和门静脉侵犯，转移性肝癌多为超声增强，常见多结节，无门脉系统侵犯，CT显示肝癌多呈边界较清楚的密度减低区，加注造影剂后扫描组织对比增强，选择性肝动脉造影能较好地显示肿瘤血管或血管瘤，肝动脉造影虽然在鉴别肝血管瘤和肝癌时存在困难，但对于排除肝脓肿，肝囊肿等仍有一定价值，B超引导下肝穿刺活检是确诊各种肝内占位性病变的有效方法。
三、病毒性肝炎
脂肪肝患者肝内脂肪变性呈弥漫性分布，常需与病毒性肝炎等鉴别，病毒性肝炎患者除具有乏力，纳差，发热，恶心，呕吐，黄疸，尿黄等表现外，流行病学，病原学检查有助于确诊。