1、消化道穿孔
可突发剧烈的腹痛，腹部透视可发现膈下游离气体，具有腹膜炎的体征。
2、肠道炎性疾病
包括细菌性痢疾，溃疡性结肠炎，克罗恩病等，这些疾病可出现腹痛，腹泻，黏液血便，结肠镜检查可资鉴别。
3、结肠癌
两病的好发年龄相近，偶可同时存在，临床表现部分重叠，都可出现肠梗阻，出血，穿孔及瘘管形成等并发症，钡剂灌肠有助于鉴别，黏膜不规则，肠腔充盈缺损系结肠癌的放射学征象，结肠镜检查及黏膜活检对于结肠癌有诊断意义。
4、结肠克罗恩病(Crohn’s disease)
结肠克罗恩病有腹痛，发热，外周血白细胞升高，腹部压痛，腹部包块等表现，瘘管形成是其特征，这些症状，体征与憩室炎相似，内镜和X线检查可发现铺路石样改变的黏膜，较深的溃疡，病灶呈“跳跃”样分布有助于鉴别，内镜下黏膜活检如发现非干酪性肉芽肿则有诊断价值。
5、溃疡性结肠炎
可表现为发热，腹痛，血便，外周血白细胞增多，结肠镜下可见黏膜呈弥漫性炎症，充血，水肿，随病情发展，可出现糜烂，溃疡，假性息肉，溃疡之间残存黏膜萎缩，晚期有肠腔变窄，结肠袋消失等表现，病检可见杯状细胞减少及隐窝脓肿等改变。
6、缺血性结肠炎
缺血性结肠炎好发于老年人，可与结肠憩室病同时发生，临床表现多为剧烈腹痛后解黑大便，钡剂灌肠检查见到特征性的拇指纹征象可诊断缺血性结肠炎，结肠镜检有助于诊断本病。