至今没有完全阐明，可能不属于单一因素，该病的病因有以下几方面：
1.慢性非特异性感染 认为此病与溃疡性结肠炎有关，在感染性肠病时，肠内细菌从门静脉侵入胆道系统，形成慢性炎症，胆管壁纤维组织增生，使胆管壁缩窄，有人报告在因溃疡性结肠炎行结肠切除时，取门静脉血培养到细菌生长;向动物门静脉注入细菌，发现胆管周围出现炎症，但也有人认为此病与溃疡性结肠炎没有根本上的联系，不论是否伴发溃疡性结肠炎，都不改变原发性硬化性胆管炎的自然病程和结局。
2.自身免疫性疾病 此病除常伴有溃疡性结肠炎外，有的还伴发节段性肠炎，慢性纤维性甲状腺炎(Riedls甲状腺炎)和腹膜后纤维炎性硬化症等疾病，病人血清中的免疫复合物常高于正常人，这些物质沉淀于组织时，可引起局部炎症，Badenheimer测定原发性硬化性胆管炎病人血清中的免疫复合物，不论是否伴发溃疡性结肠炎，他们血清中的免疫复合物都显著高于健康对照组，伴有溃疡性结肠炎的病人，血清中的抗核抗体，抗平滑肌抗体均有一定比例的阳性，支持了这些病人的发病与免疫因素有关的看法，但应用激素或免疫抑制药治疗，虽能改善症状，却没有改善胆管的病理变化，也不能改变病人的病程，所以，原发性硬化性胆管炎与免疫因素是否有关尚待进一步研究证实。
3.癌前病变 临床上有些原发性硬化性胆管炎的病人，经过一段时间的随诊，最后确诊为原发性硬化性胆管癌，所以有人认为该病是一种发展缓慢的胆管癌，或者认为该病会转化为胆管癌，不少作者报告原发性硬化性胆管炎与原发性硬化性胆管癌在组织学上不易区分。
4.其他因素 有人报告该病与先天性因素，类圆线虫感染，酒精中毒，石胆酸等因素有关。