对于儿童或成年患者，由血液途径造成的急性骨感染，使用抗生素是最有效的治疗方法。如果引起感染的细菌暂时还不能确定，常采用对金黄色葡萄球菌有效的抗生素，大多数细菌对该类抗生素是敏感的。按照感染的严重程度，抗生素首先通过静脉大剂量给药，接着可继续口服4～6周，一些病人则需使用数月的抗生素来治疗感染。如果感染在早期即被控制，一般无需手术。较大脓肿需手术切开引流。

对于有脊椎感染的成年人，通常使用适当的抗生素治疗6～8周，并卧床休息。有时需手术引流脓肿或固定感染的脊柱。

如果骨感染是由邻近软组织感染引发，治疗就比较复杂。所有坏死组织和死骨需手术切除，残留的空腔需用健康的骨组织、肌肉或皮肤修复，并结合使用抗生素控制感染。

感染的人工关节一般需手术移除并置换一个的人工关节。手术前应使用抗生素数周，以便手术时能同时去除感染的人工关节和置换一个的关节。治疗不成功或感染继续扩散的情况是较少见的，这时需考虑手术融合关节或截肢。

对于因血循环障碍或糖尿病导致的足部溃疡感染而引发的骨感染，常常涉及多种细菌，单一的抗生素治疗往往收效甚微，彻底治愈常需手术切除骨的感染部分。