外伤因素

由于损伤、膝关节畸形或炎症等因素造成膝关节负重力线的改变，使膝关节面有效负重面积减少，关节面受力不均匀，冲击力集中部位易发生关节软骨的损伤，并造成骨小梁微小骨折（亚骨折），出现骨质塌陷，随后则出现软骨下骨硬化现象。同时，由于膝关节骨质增生患者的关节软骨基质和关节滑液成分发生改变，失去了软骨的弹性和周围滑液的润滑作用，故使软骨易受磨损。而膝关节周围骨赘增生是关节损伤的一种修复现象，机体为增加关节负重面积，降低承受压力而出现代偿性骨赘增生。

自身免疫反应

膝关节软骨受到机械性等因素破坏后，关节软骨细胞、粘多糖及胶原蛋白的"隐蔽抗原"暴露，引起自身免疫反应，造成软骨继发性损伤。膝关节骨质增生患者常出现关节肿胀、反复关节滑膜炎，滑液中常见单核细胞、免疫球蛋白和补体的增加，滑膜中充血明显和单核细胞浸润，这些均提示膝关节骨质增生可能与自身免疫反应有关。