治疗包括脓肿引流，抗生素(重症病人需肠外给药)和全身支持疗法。培养标本应在开始治疗前或更换抗生素之前获取。抗生素的选择和剂量取决于感染的部位，疾病的严重程度和细菌对药物的敏感性。

医院获得的葡萄球菌和大多数社区获得的菌株，通常对青霉素G，氨苄青霉素和抗假单胞菌青霉素有耐药性。大多数菌株对耐青霉素酶青霉素(甲氧苯青霉素，苯甲异恶唑青霉素，乙氧萘青霉素，邻氯青霉素，双氯青霉素)，头孢菌素(头孢菌素Ⅰ，头孢唑啉，头孢菌素Ⅳ，头孢拉定，头孢羟唑，头孢西丁和第三代头孢菌素)，卡巴培南类(亚胺培南，美罗匹宁)，庆大霉素，万古霉素，替考拉宁，林可霉素和氯林可霉素，是敏感的。虽然头孢菌素和万古霉素都有效，但通常首选一种耐青霉素酶的青霉素。很多葡萄球菌菌株对红霉素，四环素类药物，氨基糖苷类，杆菌肽和氯霉素也敏感，但因有更好更安全的药可用，故很少使用氯霉素和杆菌肽。目前在美国，特别在第三级保健中心和大城市医院，耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株日益增多。这种细菌虽可从社区获得感染的病人中分离得到，但多数是从感染的静脉吸毒者和重症监护室的病人中分离获得。MRSA菌株通常对耐β-内酰胺酶青霉素，头孢菌素和卡巴培南类有耐药性。实验室的错误报告日益频繁，报告称这些细菌对头孢菌素是敏感的，但实际上头孢菌素治疗MRSA感染不可靠。这些细菌对氨基糖苷类和大环内酯类(红霉素，克拉霉素，阿齐霉素，林可霉素和氯林可霉素)的耐药性也很普遍。虽然亚胺培南-西拉司丁或喹诺酮类对某些MRSA感染是有效的，但静脉注射万古霉素为首选。肾功能正常成人的通用剂量是每6小时静脉注射500mg或每12小时静滴注1000mg，至少在1小时内滴完。肾功能受损时，剂量应根据血清中药物的浓度加以调整，疗程视感染部位及病人的反应而定，但一般为2~4周。某些严重的或有并发症的感染，可能需要静脉给药治疗6~8周，然后再口服治疗1个月或更长时间。最近在日本和美国已发现对万古霉素有中间耐药性的MRSA菌株。

可用于替代万古霉素治疗MRSA感染的药物有：TMP-SMZ，成人剂量为TMP10~15mg/(kg。D)加SMZ50~75mg/(kg。D)，分剂口服或肠外给药，每次间隔8小时或12小时，连续2~4周；利福平(600mg/d)口服或肠外给药；肠外给亚胺培南-西拉司丁(500mg每6小时1次)或美罗匹宁(0。5~1。0g每8小时1次。但利福平不要单独应用，因为细菌很易产生抗药性。在治疗异物相关性MRSA感染或浆膜腔MRSA感染时，利福平和氨基糖苷类是有用的辅助药物。邻氯青霉素，双氯青霉素，TMP-SMZ，环丙沙星及局部用莫匹罗星(mupirocin)可用于治疗MRSA带菌状态，但MRSA对这些药物可产生抗药性。