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治疗药物和方法

治疗哮喘药物因其均具有平喘作用,常称为平喘药,临床上根据他们作用的主要方面又将其分为:

1、支气管舒张药:
此类药除主要作用为舒张支气管,控制哮喘的急性症状。

(1)β2激动剂:β2激动剂主要通过激动气道平滑肌的β2-受体,活化腺苷酸环化酶,使细胞内的环磷腺苷(cAMP)含量增加,游离Ca2+减少,从而松弛支气管平滑肌。是控制哮喘急性发作症状的首选药物。也能激动肥大细胞膜上的β2-受体,抑制介质的释放。但长期应用可引起β2-受体功能下调和气道反应性增高,因此,经常需用β2激动剂者(2次/周),应该配合长期规律应用吸入激素。此类药物有数十个品种,可分成三代。

①第一代:非选择性的β2激动剂,如肾上腺素、麻黄素和异丙肾上腺素等,因其心血管副作用多而已被高选择性的β2激动剂所代替。

②第二代:选择性短效的β2激动剂,如沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)和酚丙喘宁(fenoterol)等,作用时间4~6小时,对心血管系统的副作用明显减少。

③第三代:新一代长效的选择性β2激动剂,如(salmeterol)、福莫特罗(Formoterol)和丙卡特罗(procaterol)等。
(2)茶碱类:茶碱类除能抑制磷酸二脂酶,提高平滑肌细胞内的cAMP浓度外,同时具有腺苷受体的拮抗作用;并能促进体内肾上腺素的分泌;增强气道纤毛清除功能和抗炎作用。是目前常用的治疗哮喘的药物之一。目前用于临床的药物品种有氨茶碱、茶碱、羟丙茶碱、二羟丙茶碱、恩丙茶碱等。可以口服和静脉用药。口服药有普通剂型和缓释放型(长效)。缓释放型茶碱血药浓度平稳,有利于提高疗效和降低不良反应,但起效时间较长。
口服氨茶碱一般剂量每日~8mg/kg,缓释放茶碱每日~12mg/kg。静脉给药主要应用于重危症哮喘。首次注射剂量为4~6mg/kg而且应缓慢注射,注射时间应大于15min,静脉滴注维持量为每小时0.8~1.0mg/kg,每日用量一般不超过750mg~1000mg。

(3)抗胆碱药物:吸入抗胆碱药物,如溴化异丙托品(Ipratropine bromide)等,可以阻断节后迷走神经通路,降低迷走神经兴奋性而起舒张支气管作用,并能阻断反射性支气管收缩。与β2激动剂联合吸入治疗使支气管舒张作用增强并持久,主要应用于单独应用β2激动剂未能控制症状的哮喘患者,对合并有慢性阻塞性肺疾病时尤为合适。可用MDI或持续雾化吸入,每日~4次,每次~250μg吸入。约15分钟起效,维持6~8小时。不良反应少,少数病人有口苦或口干感。
2、抗炎药:
由于哮喘的病理基础是慢性非特异性炎症的,所以控制慢性气道炎症,是哮喘的基本治疗,对哮喘长期理想的控制起到重要的作用。常用的药物是吸入的糖皮质激素和色酮类药物。一些新的药物,如白三烯调节剂、长效β2激动剂和控释型茶碱也有一定的抗炎作用。

(1)糖皮质激素: 糖皮质激素(简称激素)是当前防治哮喘最有效的药物。主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化;抑制细胞因子的生成;抑制炎症介质的释放;增强平滑肌细胞β2受体的反应性。可分为吸入、口服和静脉用药。
吸入激素是控制哮喘长期稳定的最基本的治疗,是哮喘的第一线的药物治疗。吸入激素通过其分子结构上增加了酯性基团,使局部抗炎效价明显增加,作用于呼吸道局部,所用剂量较小,药物进入血液循环后在肝脏迅速被灭活,全身性不良反应少。主要的不良反应是口咽不适、口咽炎、声音嘶哑或口咽念珠菌感染,喷药后用清水漱口可减轻局部反应。使用不同的吸入剂型或药物时口咽炎的发生率有一定的差别。通常停用4-7天后口咽炎能自然恢复。常用的吸入激素有二丙酸培氯米松(Beclomethasone Dipropionate)、布地奈德(Budesonide)、氟尼缩松(Flunisolide)和曲安缩松(Triamcinolone Acetonide)等。近年已发展了一些新的活性更强的吸入激素,如氟替卡松(Fluticasone)等。其作用增强2倍,副作用少。

(2)色苷酸二钠: 是一种非皮质激素抗炎药物。作用机制尚未完全阐明,能够稳定肥大细胞膜,抑制介质释放,对其他炎症细胞释放介质亦有一定的抑制作用。能预防变应原引起速发和迟发反应,以及运动和过度通气引起的气道收缩。雾化吸入5~20mg或干粉吸入20mg,每日~4次。本品体内无积蓄作用,少数病例可有咽喉不适、胸闷、偶见皮疹,孕妇慎用。
其他药物 :白三稀调节剂包括白三烯受体拮抗剂和合成抑制剂(5-脂氧酶抑制剂)。目前能成功应用于临床的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂有扎鲁斯特(Zafirlukast 20mg每日两次)和孟鲁斯特(Montelukast10 mg每天一次) ,不仅能缓解哮喘症状,且能减轻气道炎症,具有一定的临床疗效,可以用于不能使用激素的患者或者联合用药。主要不良反应是胃肠道症状,通常较轻微,少数有皮疹,血管性水肿,转氨酶升高,停药后可恢复正常。长效β2激动剂或控释茶碱类药物在当独应用时无明显抗炎作用,但与吸入皮质激素联合使用,可明显增加吸入激素的抗炎作用。
3、特异性免疫治疗:
也称脱敏治疗,是哮喘的重要治疗方法之一,特异性免疫治疗(specific immunotherapy,SIT)是通过在确定患者的变应原后,将该变应原配置成不同浓度的制剂,剂量由小到大递增给药,让哮喘患者反复接触来提高对此类变应原的耐受性,从而达到控制或减轻过敏症状目的的一种治疗方法。SIT是当前变应性哮喘防治策略的主要组成部分,是哮喘病因治疗的唯一方法,它可以改变哮喘病程、阻滞症状的恶化和防止对新的变应原产生过敏。SIT用于哮喘的治疗已经有90多年历史,早在1911年,该疗法的创始者---英国的Noon 和 Freeman应用SIT治疗枯草热和变应性鼻炎获得成功,之后其被广泛用于包括哮喘在内的变应性疾病的治疗。然后,半个多世纪以来,SIT的作用机制一直未明,对它的临床疗效及安全性亦有两种完全不同的观点。在20世纪70年代前后,由于该疗法可能激发严重过敏而一度受到冷落,英国的免疫治疗指南中甚至把哮喘作为禁忌。近年来,随着对变态反应性疾病机制的深入研究以及免疫治疗机制的进一步认识,大量基础和临床研究均证实了SIT的有效性和安全性。而且,随着高浓度、高免疫原性和低变应原性的标准化变应原制剂的应用及治疗方案的改进,SIT对支气管哮喘的疗效逐年增加。1998年,在日内瓦世界卫生组织(WHO)变应原免疫治疗工作组会议上,根据欧洲变态反应和临床免疫学学会(EAACI)关于SIT的总结报告,同时公布了WHO立场件《变应原免疫治疗:变应性疾病的治疗性疫苗》,成为第一个为国际共识的全球变应原免疫治疗指南,将“变应原浸液”明确改为“变应原疫苗”,并正式将特异性免疫治疗命名为“特异性变应原疫苗治疗”(specific allergy vaccination therapy,SAVT).全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma, GINA)也肯定了目前以吸入糖皮质激素为主的哮喘治疗方案中,SIT仍然占有重要地位,并把SIT纳入哮喘的治疗规范之中,成为支气管哮喘缓解期的主要治疗措施之一。

4、抗-IgE单克隆抗体:
是一种针对人类IgE的重组单克隆抗体(商品名Xoalir),在治疗过敏性鼻炎和哮喘中已经取得了显著疗效。2003年5月正式获FDA批准上市。Xoalir在治疗中-重度哮喘病和季节性和常年性过敏性鼻炎均有效,已知Xoalir可以降低血清游离IgE水平,低调节周围血嗜碱细胞的IgE受体,可显著降低鼻部和支气管的嗜酸细胞、肥大细胞、以及T细胞和B细胞的数目。研究表明,对已经吸入高剂量激素仍然不能控制的哮喘病患者,Xoalir有显著的益处。临床资料提示,Xoalir可以改善伴有持续性过敏性鼻炎的哮喘病患者的喘息症状、提高生命质量和控制急性发作,对Xoalir疗效好的往往是在那些更严重的哮喘病患者中。Xoalir抗炎治疗机制与抑制IgE有关。Xolair的临床剂量是125 mg~375 mg,皮下注射,每2~4周一次。该药可同时改善CARAS的上呼吸道和下呼吸道的症状。虽然Xolair对支气管哮喘有肯定的疗效,但还没有证据说明Xolair治疗是否优于目前广泛采用的吸入激素治疗方案。按照目前的市场价格,Xolair的治疗费用每年将高达2.6万美元,为其他常规吸入药物的20倍以上。其高昂的治疗费用,不要说发展中国家,就是在欧美那些发达国家,也非一般平民百姓所能承受。因此,Xolair目前只能作为哮喘的二线治疗,适用于那些需要长期口服或吸入糖皮质激素仍不能有效控制症状的严重哮喘患者。 

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