低血糖症有多种病因：胰腺分泌胰岛素过多，糖尿病者使用胰岛素或其他降血糖药物剂量过大，垂体或肾上腺疾病，肝脏贮存碳水化合物或释放葡萄糖异常。

低血糖症大体上可分为药物相关和非药物相关两大类。多数低血糖症发生在糖尿病患者，并与药物相关。非药物相关低血糖症可进一步分为空腹低血糖症和反应性低血糖症。前者出现在空腹状态下，后者是对进食的一种反应，多发生在进食碳水化合物之后。

糖尿病患者使用胰岛素或其他降血糖药物（磺脲类）引起的低血糖症最常见。如果药物剂量过大而饮食量不足，则血糖下降明显。长期患有严重糖尿病者尤易发生严重的低血糖。这是由于患者的胰岛细胞不能正常产生胰高血糖素，肾上腺也不能正常分泌肾上腺素--而这些是机体纠正低血糖的最主要的直接调节机制。多种非降血糖药物如用来治疗艾滋病相关肺炎的喷他脒也可引起低血糖症。

低血糖症有时也见于有心理障碍的人，他们秘密地给自身注射胰岛素或口服降糖药，他们通常是医务人员或糖尿病患者的亲属，有机会得到这些药物。

酗酒可引起严重的低血糖症，导致昏迷，常见于大量饮酒而长时间未进食者（此种状态下耗尽了肝脏中贮存的碳水化合物）。某些饮酒者甚至血中酒精含量低于允许驾车的法定水平，仍可发生低血糖昏迷。以至于警察及急诊科救护人员未能认识到呼气中带有酒精味的昏迷者是低血糖昏迷而不是酒醉。

健康人在长时间剧烈的运动时很少诱发低血糖症。长时间空腹诱发的低血糖症仅发生于患有其他疾病，尤其是患垂体或肾上腺疾病或大量饮酒者。肝脏内碳水化合物贮存量明显减少以至于机体无法维持适当的血糖水平。某些肝脏病患者，仅饥饿数小时即可引起低血糖症。肝脏中参与糖代谢的酶系统异常的婴幼儿及儿童患者在两餐间隔也可发生低血糖症。

某些人胃部手术后在两餐间隔也可发生低血糖症（营养性低血糖症，一种反应性低血糖症）。这是由于葡萄糖吸收非常迅速，刺激胰岛素过量分泌，继而引起血糖迅速下降。未行胃部手术者极少出现此型低血糖症。如果发生低血糖，则称为特发性营养性低血糖症。

过去，那些在餐后2～4小时出现类似低血糖症状者常被诊断为反应性低血糖症。那些症状不明显（主要是疲劳）者也被诊断为低血糖症。然而，症状发作时检测的血糖并不支持低血糖症。目前采用口服葡萄糖耐量试验诱发反应性低血糖症，但此试验不能精确地反映正常进餐后所发生的变化。

有一种发生在婴幼儿和儿童的反应性低血糖，它是由于进食了含有果糖、半乳糖或亮氨酸的糖类食品引起。果糖和半乳糖阻止肝脏释放葡萄糖。亮氨酸刺激胰腺过多地分泌胰岛素，无论哪种情况，其结果均是在进食含这类营养成分的食物后，血糖水平降低。在成人，同时食入糖和酒精（如杜松子酒加汤尼水饮料）可迅速诱发反应性低血糖症。

胰岛素分泌过多也可引起低血糖症。胰腺分泌胰岛素的细胞瘤（胰岛细胞瘤）或细胞弥漫增生（极少见）均可引起胰岛素过度分泌。胰腺外肿瘤可分泌胰岛素样激素，引起低血糖症，但少见。

低血糖症的一种罕见原因是自身免疫性疾病，机体产生胰岛素抗体（见免疫系统生物学），而胰腺则产生大量胰岛素竞争自身抗体，血胰岛素水平波动异常，这种情况可发生在患有或没有糖尿病的患者。

肾衰竭或心力衰竭、癌症、营养缺乏、垂体或肾上腺功能减低、休克、严重感染等均可引起低血糖症。其他原因还包括广泛的肝脏病变，如病毒性肝炎、肝硬化或癌症等。