PD与纹状体内的多巴胺（DA）含量显著减少有关。目前较公认的学说为“多巴胺学说”和“氧化应激说”。

前者指出DA合成减少使纹状体DA含量降低，黑质-纹状体通路多巴胺能与胆碱能神经功能平衡失调，胆碱能神经元活性相对增高，使锥体外系功能亢进，发生震颤性麻痹。

后者解释了黑质多巴胺能神经元变性的原因，即在氧化应激时，PD患者DA氧化代谢过程中产生大量H2O2和超氧阴离子，在黑质部位Fe2+催化下，进一步生成毒性更大的羟自由基，而此时黑质线粒体呼吸链的复合物I活性下降，抗氧化物（特别是谷胱甘肽）消失，无法清除自由基，因此，自由基通过氧化神经膜类脂、破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。

1997年，美国国家卫生研究院的波利摩罗普洛斯（Mihael H. Polymeropoulos）及同事，研究意大利与希腊家庭中，出现家族遗传性帕金森氏症的患者，在α-synuclein这种蛋白质的基因中，找到一种基因突变。这种突变属于自体显性突变，意思就是说，只要从父亲或母亲遗传到这种突变，就可以造成疾病。α-synuclein 基因的突变极罕见，而且对全球这么多帕金森氏症患者来说也不显著，在患者中所占的比例远低于1%。但是发现蛋白质与帕金森氏症之间的关联，引发了许多研究。部份原因是不管α-synuclein蛋白是否正常，都是蛋白堆块中的一种蛋白质。研究人员认为，进一步了解突变如何造成帕金森氏症，或许可以提供一些线索，了解偶发性疾病患者脑中，制造多巴胺的黑质细胞路易体的形成机制。

α-synuclein 基因制造的蛋白质很小，只含有144个胺基酸，据信与细胞间的讯号沟通有关。突变会造成蛋白质胺基酸序列的微小变化。事实上，目前已知有几种这样的突变，其中两种会造成序列上某一个胺基酸改变。果蝇、线虫与小鼠的研究显示，如果突变α-synuclein的产量很高，就会造成多巴胺细胞退化与运动缺失。其他研究则显示，突变的α-synuclein无法正常摺叠，而且会堆积在路易体。突变的α-synuclein也会抑制泛素–蛋白分解体系统，因而不会受蛋白分解体分解。此外，最近的证据也逐渐显示，额外的正常α-synuclein 基因可以造成帕金森氏症。

1998年，也就是发现α-synuclein突变后的一年，日本顺天堂大学的水野美邦与庆应大学的清水信义，在另一群家族遗传性帕金森氏症患者身上，找到了第二个突变基因parkin 。这种突变大多在40岁以前诊断出帕金森氏症的患者身上发现；越早发病的人越有可能是因为parkin 突变的结果。这种突变属于自体隐性突变，虽然从双亲身上各遗传一个突变基因的人最终会发病，但只带一个缺失基因的人，罹患帕金森氏症的风险也会比较高。parkin 突变似乎比α-synuclein 基因的突变更常见，但目前还没有足够的统计数字能够证实。

parkin 基因所产生的蛋白质称为帕金蛋白（parkin protein），它带有许多蛋白质都有的一些胺基酸序列（称为功能区）。最有趣的是两个称为RING的功能区，有RING功能区的蛋白质都参与了蛋白质分解的过程。现在的研究发现指出，在类帕金森氏症患者身上，神经元死亡的原因，有部份是因为蛋白质清除系统的泛素化过程出了问题，因为帕金蛋白会将泛素接到摺叠错误的蛋白质，没有这个步骤，就不会有泛素的标示，蛋白质就无法清除。最近我们的研究指出，路易体中一种称为BAG5的蛋白质，可以和帕金蛋白结合，并抑制帕金蛋白的功能，造成多巴胺神经元的死亡。

有趣的是，在某些parkin 突变的帕金森氏症患者身上，并没有发现到黑质神经元有路易体。这项观察显示，除非泛素接到蛋白质的过程正常运作，蛋白质可能不会聚在一起。这项观察也暗示，有害蛋白质没有聚集在路易体时，可能会为细胞带来灾难。因为parkin 突变的患者很早就会出现帕金森氏症，可能是因为他们缺乏一开始时，将有毒的蛋白质堆积以隔离的保护作用。

其他新近的发现，则凸显更多遗传造成的细胞机具的混乱。2002年，荷兰鹿特丹伊莱玆马斯医学研究中心的波尼法蒂（Vincenzo Bonifati）及同事，在荷兰与意大利的家族中，找到了一种叫DJ-1 基因的突变。这种突变像parkin ，会造成自体隐性遗传的帕金森氏症。研究人员也在家族遗传性帕金森氏症患者身上，发现到另一种叫做UCHL1 基因的突变。《科学》有一篇文章指出，PINK1 基因的突变可能会造成黑质细胞的代谢缺失与死亡。另一项研究则找到一种叫LRRK2 的基因，这个基因会制造一种叫做震颤素（dardarin）的蛋白质（患者来自法国与西班牙交界的巴斯克区域，当地居民称这种症状为dardarin，意指“震颤”）。这种蛋白质也与代谢有关，而且出现在家族遗传性的帕金森氏症患者中。不过，研究人员只要再一些时间，就可以真正了解这些突变是怎么造成问题的。