原发性震颤麻痹的病理改变主要在黑质和兰斑，该处神经细胞严重缺失和变性，色素明显减少，胞浆内可见嗜酸性同心圆形玻璃样的包涵体，神经胶质细胞呈反应性增生。脑干网状结构，迷走神经背运动核等也可有类似变化，苍白球、壳核、大脑皮层等处神经细胞亦显减少，并可有老年性斑及Alzheimer神经缠结。

目前认为黑质神经细胞变性导致的多巴胺缺乏，是引起本病的病理化学改变的关键。多巴胺在黑质合成后，沿黑质纹状神经通路运送至新纹状体，对新纹状体具有抑制功能，因多巴胺的缺乏可致新纹状体运动功能释放，与此同时，对新纹状体具有兴奋功能的乙酰胆碱处于相对的优势。另外，多种神经递质如去甲肾上腺素、五羟色胺、P物质，γ-氨基丁酸等的变化与失调对本病的症状也可产生复杂的影响。