偏头痛发作本身伴有颅内、外血管改变。直接测定脑血流发现，于头痛前期血管收缩，头痛期有皮质和颅外动脉的扩张和搏动增强。此两时期并非绝然分开。当有些皮质区血管扩张时，其他区血管仍在收缩。

偏头痛的先兆常为视觉变化，可能是由于枕叶皮质的缺血，并可能继以扩散的皮质抑制过程，此过程导致头痛发作期间的局灶性神经系统症状和体征。于典型的发作中，先自视野中心开始一小灰暗点，扩大为周边有亮锯齿线的马蹄形灰白，名之为闪光暗点，一般需20～30min，扩及整个视野。

偏头痛发作的机理必须考虑到大血管扩张和局部或系统生化改变两者的联合效果，神经激肽控制局部的血管运动，是一种降低痛阈的扩血管剂。

于头痛发作期间，血小板聚集能力增加。血小板释放血清素，血小板内血清素减少而血浆内凝血球蛋白（thromboglobulin）增加。血清素自血小板释放出来，很快转换成5-羟吲哚醋酸而自尿中排出。血浆中血清素可能使脑血管床张力增高。血浆中血清素减少结果小动脉收缩而大动脉扩张。小动脉收缩产生脑组织缺血，也发生无菌性炎症反应，此区内大血管的扩张和过高膨胀而致疼痛。但血清素使脑血管床张力增高这点缺乏证明，还有，偏头痛常是单侧性不好解释。

前列腺素E1能使从无偏头痛发作者促发其发作，而利血平能使有过偏头痛发作病人促其发作，故有人把偏头痛的生化改变归诸为前列腺素样物质的改变。

见于红酒的奶酪中的酪胺，能于易感者诱发偏头痛。一般认为饮食性偏头痛可能有种先天性代谢缺损，缺乏与硫酸盐结合的酶。

对偏头痛的生化机制虽已作深入研究，但迄今尚不清楚。