溃疡性结肠炎的病因至今仍不明。虽有多种学说，但目前还没有肯定的结论。细菌的原因已经排除，病毒的原因也不象，因为疾病不会传染，病毒颗粒也未能证实。克隆病患者血清溶酶体升高，溃疡性结肠炎患者则为正常。

基因因素可能具有一定地位，因为白人中犹太人为非犹太人的2～4倍，而非白人比白人约少50%，Gilat等对特拉维也夫的犹太人的研究中报道溃疡性结肠炎的发病率明显降低，为3.8/10万，而丹麦哥本哈根为7.3/10万，英国牛津7.3/10万和美国明尼苏达州7.2/10万。此外，女性与男性比例也仅0.8而其他报道为1.3。显然地理上和种族上的差异影响本疾病的发生。

心理因素在疾病恶化中具有重要地位，现在已明确溃疡性结肠炎患者与配对对照病例相比并无异常的诱因。再者，原来存在的病态精神如抑郁或社会距离在结肠切除术后明显改善。

有人认为溃疡性结肠炎是一种自身免疫性疾病，许多病人血中具有对正常结肠上皮与特异的肠细菌脂多糖抗原起交叉反应的抗体。再者，淋巴细胞经结肠炎病员的血清培养可变为对结肠上皮有细胞毒性。此外在结肠炎病人的T和B淋巴细胞群中发现有改变。但以后认识到这些异常并非疾病发生所必须，而是疾病活动的结果。事实上，Brandtzueg等清楚地证明并非溃疡性结肠炎病人残留腺体中组织水平免疫球蛋白活动有缺陷，IgA运输正常，而IgG免疫细胞反应为对照病员的5倍。因此，有可能IgG在疾病的慢性过程中具有作用，但与疾病发生则无关。

总之，目前认为炎性肠道疾病的发病是外源物质引起宿主反应，基因和免疫影响三者相互作用的结果。根据这一见解，慢性溃疡性结肠炎与克隆病是一个疾病过程的不同表现。