心力衰竭（HF）是各种心脏病发展到严重阶段的一种临床症状群，其发病率高，预后差，五年存活率与恶性肿瘤相近。近年来，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β-受体阻滞剂等药物应用于临床，明显降低慢性HF的死亡率。但仍有部分患者虽经优化的内科治疗，消除并发症和诱因后，HF症状和临床状态未能得到改善甚至恶化，称为顽固性心力衰竭（RHF）。该部分患者总体预后非常差，成为21世纪心血管病领域的热点问题和亟待解决的难题。本文就RHF治疗的进展作一述评。
一、　顽固性心力衰竭的药物治疗
1 　血管紧张素转换酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是证实能降低HF患者死亡率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，一直被公认是治疗HF的基石和首选药物。国际一系列的大型研究显示，部分不能耐受ACEI的RHF患者,可改用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，2009年美国心脏协会（AHA）年会上公布的HEAAL研究显示，大剂量的ARB治疗心力衰竭效果更佳。已有研究显示，ACEI与ARB联合治疗RHF可以获得较单一用药更好的效果。共16个国家、300个中心参与的Val-HeFT研究显示,在已经接受ACEI治疗的RHF患者中加用缬沙坦后, 左室射血分数（LVEF）和生活质量明显改善，血浆脑钠素和心力衰竭导致的死亡率显著下降，这可能源于对肾素-血管紧张素系统（RAS）的显著抑制作用, ACEI联合ARB可能是治疗RHF有前途的选择，但尚待更多的临床试验加以明确。
2 　β受体阻滞剂　
β受体阻滞剂不是一类同质的药物,它们之间的差异能够影响HF患者急性血流动力学的变化和患者的耐受性。迄今已有20个以上安慰剂对照随机试验（CIBIS-Ⅱ、MERIT-HF和COPERNICUS研究），逾2万例CHF患者应用β受体阻滞剂研究显示，应用ACEI和利尿剂的基础上，加用β阻滞剂（比索洛尔、琥珀酸美托洛尔、卡维地洛）长期治疗能改善HF患者临床状况和左心室功能，降低住院率，明显降低死亡率。但在BEST试验中,未能观察到布新洛尔对降低RHF患者死亡率有效。COPERNICUS试验的亚组中,卡维地洛治疗RHF安全有效，但具体哪种β受体阻滞剂可以治疗RHF,尚待更多的临床研究以验证。
3 利尿剂
RHF常伴有顽固性水肿，常常对利尿剂不敏感，需要大剂量强效利尿剂或利尿剂联合治疗，但仍有部分RHF出现稀释性低钠血症性水肿，对一般利尿剂效果差，使得临床症状急剧加重。增加尿量的方法就是适当予以渗透性利尿，甘露醇作为渗透性利尿剂明显优于其他利尿剂，同时予以静脉毛花苷丙或正性肌力药（多巴胺）增加尿量，减轻水肿，缓解症状。
部分RHF病人治疗在过程中出现继发性醛固酮增多症，在原来的治疗的基础上，加用醛固酮拮抗剂螺内酯，可以减轻水钠潴留和纠正低钾血症很有好处，降低死亡率。EPHESU研究显示，醛固酮拮抗剂依普利酮可以延缓RHF的进程，降低心肌梗死后严重HF的发病率和死亡率，提示可能作为一种治疗RHF新的药物。
4 正性肌力药物　
已有研究（PROMISE、PRIMEⅡ试验）表明，长期应用磷酸二酯酶抑制剂等正性肌力药物增加HF的死亡率，因此，CHF患者即使在进行性加重阶段，也不主张长期间歇静脉滴注正性肌力药。对于难治性终末期HF患者，可作为姑息疗法应用。
新的正性肌力药物左西孟旦（Levosimendan） 是一种钙增敏剂, 通过增加细胞收缩蛋白对Ca2 +的敏感性，开放细胞膜上ATP 敏感的K通道，增加心肌细胞的收缩力而不影响心率, 并可扩张静脉、动脉血管, 减轻心脏的后负荷，并增加冠脉血流量。LIDO、CASINO、REVIVE II、RUSSLAN及SURVIVE等多项研究表明，左西孟旦治疗HF及RHF安全有效，可以预见，左西孟旦有望成为RHF治疗中的一个重要选择。
5 重组人脑钠素
脑钠素是一种心脏神经激素,具有利尿、利钠、扩张血管、抑制RAS和交感神经系统等作用,可用于RHF的治疗。奈西立肽（Nesiritide） 是一种人工合成的BNP ,VMAC等一系列研究表明，静脉应用奈西立肽治疗RHF患者,可显著改善心力衰竭症状及血流动力学状态,且无明显副作用。随着研究的深入，相信BNP及其类似物有望成为治疗RHF 的一种新手段。
6 其它药物治疗
生长激素 国内外一些动物试验和临床研究表明，生长激素可能促进心肌组织生长，增强心肌收缩力，扩张血管，降低外周阻力，抑制受损心肌细胞的凋亡，从而纠正HF，提示可能作为RHF的一种辅助治疗措施。
精氨酸血管加压素拮抗剂（AVPRA) AVPRA增加RHF患者水排泄的同时，而保持电解质稳定。已有研究显示，可改善HF患者的症状，但不影响心衰患者的长期死亡率或心衰相关发病率。
另外，RHF患者可短期使用激素等，可改善症状、消除水肿。
二、顽固性心力衰竭的非药物治疗
1 心脏再同步治疗（Cardiac Resynchronization Therapy，CRT）
近30%RHF患者伴有心脏电传导异常, 即房室传导的延迟和心室传导的异常，这些电传导异常反过来又引起心脏机械功能的异常,加重心衰。CRT是在右心房、左、右心室起搏，按照一定的房室间期和室间间期顺序发放刺激，从而实现正常的心房、心室电激动传导，恢复房室、左右心室和左室室内运动的同步性。
约20-30%患者对CRT无反应，2009年欧洲心脏病学会（ESC）学术年会上公布的PROSPECT研究已对如何预测CRT反应性作出初步的探讨。但国际上进行了一系列多中心临床研究（InSync、PATH-CHF、MUSTIC、M IRACLE、CARE-HF等）显示,CRT可以改善患者心功能,提高患者运动耐量及生活质量，降低死亡率。CRT治疗RHF可能与纠正心脏电－机械活动的不同步、改善神经内分泌紊乱及逆转左室重构有关。
美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC /AHA）和ESC新修订的CHF诊断与治疗指南已将CRT列入心衰伴心室收缩不同步患者的Ⅰa类适应证,其标准为: LVEF<0.35,窦性心律,尽管使用了指南推荐的最佳的药物治疗,仍然NYHA Ⅲ～Ⅳ级,心脏不同步,QRS>120 ms。ESC和ACC/AHA所制定的适应证基本一致,只是后者的适应证中强调了窦性心律,而ESC未提及心脏节律。
CRT给RHF带来了新的希望，相信未来在HF治疗上发挥更重要的作用，但CRT常规应用于临床仍存在一定的问题：CRT最佳的起搏和程控参数设定，以及技术难度高、价格昂贵等。
2 心脏移植治疗
1967年, Barnard成功实施了人类首例同种异体原位心脏移植，开创了终末期心力衰竭的新纪元。随着新型抗排斥反应药物的推出和手术技术的改进,心脏移植术日趋成熟。
目前认为,经完善内科保守治疗和常规外科手术均无法治愈的各种终末期心脏病患者;其他重要脏器,尤其是肺脏无不可逆性病变或影响长期生存因素的精神状态稳定者可行心脏移植术。心脏移植可增加患者的生存率、改善运动耐量和生活质量，被认为是临床治疗终末期心脏病最为有效的治疗方法。但由于心脏供体来源限制、移植后出现再灌注损伤、移植手术难度大、费用高及移植后排斥反应等因素,使心脏移植术短期内难以大规模推广。
3 心脏机械辅助装置
心脏机械辅助装置应用机械或生物机械的手段部分或全部替代心脏的泵功能，维持全身良好的血液循环的方法，从而维持循环灌注、减少受损心脏做功、降低心脏的氧耗，可分为为左心辅助装置(LVAD) ,右心辅助装置(RVAD) 和全人工心脏（TAH）。已有多项研究证实了心脏机械辅助装置的安全性和有效性，对于无法接受心脏移植、NYHA分级IV级的严重HF的终末期患者，心室辅助装置作为替代治疗可以明显改善患者的临床症状，提高生存率，效果优于目前的常规药物治疗。
4 血液净化治疗
RHF患者心搏量减少，肾脏血流灌注不足,神经内分泌、交感神经兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统等激活,心脏前、后负荷增加,加重心衰,进一步使肾脏功能受损,出现电解质紊乱和酸碱平衡失调。此时,常规的利尿等药物治疗效果不佳,而血液净化治疗可以迅速清除水分,减轻患者心脏前后负荷,增加射血分数,同时减轻肾间质水肿,增加肾血流量,改善肾功能；迅速纠正电解质紊乱和酸碱平衡失调,稳定内环境；清除炎性介质、中分子物质和氧自由基；而且患者不受静脉输液量的限制,从而提供一切静脉所需的营养物质,改善RHF患者的一般状态。
5 体外膜肺氧合 其本质是一种改良的人工心肺机,最核心的部分是膜肺和血泵,分别起人工肺和人工心的作用,前者主要用于体外呼吸支持,后者因血泵可以代替心脏的泵血功能,既可用于体外呼吸支持,又可用于心脏支持。在心血管主要用于循环衰竭, 特别是心脏手术后的严重低心排综合征；心脏移植的过渡治疗。
6 左心室减容术
1996年巴西医师Batista等提出了一种治疗晚期心力衰竭的手术—左室减容术(PLV)，即通过减少左心室心肌的容量,进而逆转左心室的不良重构，改善心功能。该手术还处在的积累经验阶段,已有报道证实其短期安全性和有效性，一般认为，HF行此手术的指征为: 无法行心脏移植的终末期心力衰竭患者；作为心脏移植的桥梁性手术。
7 背阔肌心肌成形术
背阔肌心肌成形术是将HF患者的背阔肌游离出来，通过左肋间把衰竭的心脏包裹, 通过中间介导的感知和刺激装置,该装置可以感知心脏的电活动和机械收缩是背阔肌和心肌同步收缩，从而辅助心脏收缩， 防止心脏过度舒张等治疗HF。已有报道该手术改善RHF患者生活质量，降低死亡率。由于技术及价格的原因，现尚未大规模应用于临床。
8 干细胞治疗
RHF的根本原因是心肌细胞功能减退、数量减少和进行性心脏重塑，干细胞移植治疗慢性HF是直接将细胞,通过一定的途径移植至心脏的特定区域,移植后的细胞进一步分化为心肌细胞,最终达到替代和修复坏死或病态的心肌细胞,改善心功能,从而达到治疗心衰的目的。其作用机制可能有:分泌血管生成因子,促进心肌血管网络重建;分化为新生的心肌细胞,并担负一定的收缩和舒张功能;通过旁分泌途径促进心脏侧支的建立和有效的血流灌注;抑制细胞凋亡等。但究竟是哪一种或哪几种机制在起作用,作用程度如何,至今尚未明确。已有多个医学中心进行了干细胞移植治疗心HF衰的探索性研究,初步证实了有效性和安全性。但存在一定的问题：如干细胞的类型、数量、植入途径；副作用及社会道德和伦理问题等，故现尚未常规应用于临床，需要多中心、大规模、随机双盲对照的临床试验以明确。
9 其它非药物治疗
主动脉内球囊反搏 通过主动脉脉内球囊与心动周期同步充气放气，增加心输出量，提高心肌氧供，减少心肌耗氧量，改善外周脏器和组织灌注，可用于RHF及心脏移植的过渡治疗。
基因治疗 从现代分子生物学的角度而言,RHF本质是心肌组织细胞基因表达异常的结果。经基因导入以延缓和纠正心肌组织某些基因的改变,有望改善RHF患者的心功能。一些基因治疗HF模型的试验已经证实了其安全、有效性,人体基因治疗的初期结果良好,显示出较好的前景，但进入临床治疗尚存在许多技术障碍需要解决。
另外，2009年心脏病学会（ACC）年会公布的一项小样本的研究显示，刺激迷走神经治疗中、重度HF患者短期内安全有效，可能为临床治疗RHF提供了新的途径。
总之，近几十年来，RHF的治疗已取得长足的进步，相信随着对RHF发病机制研究的深入和认识水平的提高，其治疗将取得更大的进展，必将很大程度上改善RHF患者的生活质量，降低死亡率，改善预后。

来源：好大夫（胡宾）

来源：好大胡宾 ）。