和其他先天性心脏病一样，房间隔缺损的病因目前并不清楚，其发生主要由遗传和环境因素及其交互作用所致。在胎儿心脏发育阶段(妊娠12周内)，若有任何不利因素影响了心脏胚胎发育，致使心脏某一部分发育停顿或异常，即可导致先天性心血管畸形的发生。
(1)遗传因素：约15%与遗传有关，特别是染色体易位(chromosomal translocation)与畸变(三体综合征，trisomy syndrome);
(2)环境因素：宫内感染(TORCH)、放射线接触、代谢紊乱性疾病、缺氧、药物等。