有时多发性骨髓瘤可以在病人有症状之前被诊断，例如，由于其他原因进行X线摄片时发现本病典型的骨骼虫蚀样改变而诊断。

多发性骨髓瘤常常引起骨痛，尤其是脊柱和肋骨，以及引起骨质脆弱，容易发生病理性骨折。尽管骨痛常是初始症状，本病偶尔也可以由于贫血(即红细胞过少)、反复细菌感染或肾功能衰竭而被诊断。贫血是由于异常浆细胞占据了骨髓中生成红细胞的正常细胞的位置。细菌感染是因为异常抗体不能有效地防御感染。肾功能衰竭则是由于异常抗体的片段(即本-周氏蛋白)损害了肾脏。

少数病例由于血液粘稠(高粘综合征)，病人的皮肤、手指、脚趾和鼻部的血供受到影响。大脑供血不足可引发神经症状，比如意识模糊、视觉异常和头痛。