CLL病因不详，目前尚无证据说明反转录病毒，电离辐射可引起该类型白血病；但发现几种因素与该病密切相关：遗传性(种族和家族性)及性别。
遗传因素（30%）：
有CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者，直系亲属发病率较一般人群高3倍，CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。
染色体异常（50%）：
约50%的CLL患者具有染色体异常，常累及12或4号染色体，-8，i(7)，i(2p)，t(13;21)， 18，6q-，14q-，-X等异常均有报道，染色体异常与病程有关，疾病早期染色体异常占20%左右，晚期病例可达70%，CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因(如14号染色体的重链基因)或癌基因(如12号染色体的c-ras-Harvey和11号染色体的c-ras-Kirsten)。