真性红细胞增多症可以由于病人因其他原因做血常规检查而被诊断，甚至在病人有症状之前。血红蛋白(红细胞中运载氧气的蛋白)和红细胞压积(红细胞占全血容积的百分比)均异常增高。红细胞压积男性超过54％，女性超过49％往往提示红细胞增多症，但诊断不能单单依靠异常的红细胞压积就作出。采用放射性活性标记的红细胞，检测红细胞总数目，有助于诊断。很少需要做骨髓活检(采集骨髓在显微镜下观察的方法)。

红细胞压积增高也可以提示相对性红细胞增多症。该病红细胞数目正常，而血容量减少。

除真性红细胞增多症外，继发性红细胞增多症也可引起红细胞增高。例如，血氧饱和度降低可刺激骨髓生成更多红细胞。所以，慢性肺部疾病或心脏病的病人，吸烟和居住在高海拔地区的人群都可以有红细胞增多。为了区分两者，可以做动脉血氧饱和度检查。如果血氧饱和度降低，很可能是继发性红细胞增多症。

也可以检测血中的红细胞生成素水平。红细胞生成素是一种能刺激骨髓生成红细胞的激素。真性红细胞增多症病人红细胞生成素水平极度降低，而继发性红细胞增多症则正常或升高。比较少见的是，肝、肾囊肿和肾、大脑的肿瘤产生红细胞生成素，这些疾病的病人由于体内高红细胞生成素水平可引起继发性红细胞增多症。