遗传性血色病的发病机制可能与HFE基因突变，转铁蛋白-转铁蛋白受体机制紊乱有关。HFE基因原称为HLA-H。但后者有相似的名称，故现称之为HFE基因。HFE基因结构与MHCⅠ类家族相似，它是MHC样Ⅰ类蛋白质，含321个氨基酸，细胞部分有α1、α2及α3三个区，与β2微球蛋白紧密相关，α1区含转铁蛋白受体结合点。 遗传性血色病是由于早年铁的吸收率增快导致组织中过多铁的积聚而逐渐发展，这是由于HFE蛋白质功能的异常，正常时HFE复合体与细胞膜上的转铁蛋白受体共同内部化。在核内体(endosome)从转铁蛋白受体—转铁蛋白—Fe3 复合体释放铁减慢。由于845A或187G等的突变，很多细胞缺乏了从血浆中限制铁摄取的正常机制，导致了铁的吸收增加，使组织与器官的实质细胞(parenchymalcell)铁的积聚。

铁的吸收主要在十二指肠黏膜，有些研究提示十二指肠黏膜在出现铁过多时存在异常增多的转铁蛋白受体。铁蛋白和含铁血黄素沉积在体内的大多数细胞中，特别是肝细胞和巨噬细胞。肝脏中含铁血黄素首先出现在库普弗细胞，进而在肝细胞中出现。随着铁过多的发展，肝细胞膜的转铁蛋白受体减少，铁离子掺入。铁离子可导致微粒体、线粒体和细胞本身的脂质膜过氧化而引起组织损伤。自由的铁离子产生有毒的氢氧基，后者可通过多种途径导致细胞损伤，如直接引起DNA或透明质酸损伤或因脂质膜及溶酶体膜过氧化使细胞损伤。铁储存疾病患者的单核细胞和中性粒细胞的噬菌功能减退，而一个富含铁的环境为细菌的生长提供了良好的条件。因此患者可出现一些较少见的和严重的感染。