当出现典型症状，诊断应无困难，但不应当等待以至出现器官损伤的证据(如关节炎，糖尿病或肝硬化等)才做出诊断。这些并发症是难以逆转的，及早做出诊断对于预防严重的并发症，尤其是预防肝癌的发生是很重要的。目前尚无最有效的方法及早做出诊断。在无继发感染和并发肝癌的病例中，最简单和实用的筛选实验是血清铁(SI)，血清铁蛋白、总铁结合力和转铁蛋白饱和度测定。SI大于32μmol/L(180μg/dl)，转铁蛋白饱和度达60%或更高，或者有逐渐增高的势，若能排除其他原因，则为血色病纯合子的可能性极大。血清铁蛋白也是一个有用的筛选试验。对疑似患者进行去铁胺试验：去铁胺为铁螯合剂，肌内注射去铁胺10mg/kg后，正常人24h尿铁排泄量一般不超过2mg，而患者通常大于10mg。这一试验有助于间接窥视体内实质细胞中铁的含量，也有助于临床诊断。在肾功能减退及抗坏血酸（维生素C）缺乏可排泄减少。

对无症状的患者及血色病患者的亲属，特别是30岁以前常无明显症状和体征，但血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度可轻度增高，肝脏活检可有含铁血黄素沉着，肝铁浓度小于100μmol/g干组织重量，肝铁指数常大于1.9，如血清铁蛋白正常，应对这组病例每年检测血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度一次。
HLA的检查仅在患者的兄弟姐妹中确认无症状的其他血色病患者时才有价值。HLA基因型与先证者一致的兄弟姐妹即是本病的纯合子。他们应每2～3年查一次转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白，以确定何时出现铁储存过多，便于及时治疗。但HLA检查不宜用于普通人群的筛选检查，费用高且缺乏特异性。普通人群有许多拥有HLA-A3或HLA-B7抗原的正常人。以与h基因相连锁的HLA-A3为例，约有71%的患者有该抗原，如血色病发生率为4%。那么普通人群中的有3‰的人为拥有HLA-A3抗原的本病纯合子。普通人群中HLA-A3拥有者为28%，也就是说如果在普通人群中检测1000例HLA-A3，其中277例均是有该抗原的正常人，仅有3例是患者。在我国本病发病率极低的国家，不能用HLA检查进行筛选。由于血色病h突变基因未完全清楚，遗传学、分子生物学的检查尚不能用于早期诊断。

血色病患者当体内铁贮积量达25～50g时才出现临床症状。出现症状的平均年龄为50岁，但由血色病所致的早期临床表现往往被忽视，因而通常拖延4～5年后才能确立诊断。本病男性多见，男女比例为8:1。

血色病最主要的症状为皮肤色素沉着，糖尿病、肝硬化和性腺功能减退。由于近代诊断方法的改进，一些无典型症状或甚至尚未出现症状的纯合子均可被发现。最近，对163例患者分析表明，83%有无力和嗜睡，58%有腹痛，43%有关节痛，38%有性欲减退和阳瘦长，15%有心功能衰竭症状。69%有肝硬化，83%肝肿大，13%脾肿大，20%体毛丢失，8%男性乳房发育，75%皮肤色素沉着，55%有临床糖尿病。