一、抗原特异性免疫疗法（演讲者：澳大利亚的R.Thomas教授） 

类风湿关节炎的发病机制是存在易感基因的个体在吸烟、感染等外界环境因素应激下出现炎症细胞凋亡及自身抗体产生。血清阳性RA患者的共享表位等位基因与特异性抗原肽之间的相互作用具有致病性。同时，晶体结构研究证实瓜氨酸化自身抗原能与HLA-DR共享表位71.74.13β位点相结合，而天然肽不能与之结合。

另外，采用pHLA四聚物可以直接检测到HLA-DRB1*0401阳性RA患者的自身抗原特异性T细胞，而HLA-DRB1*0401阳性健康人外周血亦含有针对瓜氨酸化自身抗原的特异性T细胞。但是，RA不太可能由于吸烟或其他炎症导致新的自身抗原的产生而诱发，且健康对照体内存在瓜氨酸化肽特异性T细胞。所以，RA的病理机制可能是由于吸烟或组织炎症等大剂量抗原刺激下诱导T细胞扩增且同时炎症活动引起Treg功能障碍，进一步引起效应T细胞的扩增。所阐述的自身抗原特异性免疫疗法的机理是清除和抑制自身抗原特异性效应T细胞，减少炎症产物并辅助B细胞和破骨细胞，扩增功能性Treg以及保留针对感染和其他外来抗原的效应功能的完整性。通过关闭一个关键分子（RelB），树突状细胞的功能由激活免疫反应转变为抑制免疫功能。

对此方法进行的临床I期研究共纳入34位ACPA阳性存在共享表位的RA患者，其首要结局是观察其安全性，仅少量患者出现白细胞下降、中性粒细胞下降、贫血及肝损害。肿胀关节数的减少与Teff减少、Foxp3及Treg/Teff比例的增高呈正相关，治疗后可降低促炎细胞因子及趋化因子。故给予正在使用DMARDs的早期RA患者使用修饰性DC和瓜氨酸肽抗原特异性免疫疗法安全性高。试验中还纳入DMARDs、TNF抑制剂治疗后仍然有疾病活动的患者亦获得良好的疗效，进一步的研究仍有待开展。 

二、难治性类风湿关节炎（荷兰J.M.van Laar教授） ： 
主要通过三个方面进行介绍： 

1.难治性类风湿关节炎是否存在？ 

近年来，随着新兴药物的出现及治疗方案的完善，类风湿关节炎患者预后有所改善。但是，难治性类风湿关节炎仍然存在，临床试验证实部分RA患者强化治疗后仍出现骨质侵蚀。来自乌得勒支大学生物制剂的180位类风湿关节炎队列研究证实6.7%的类风湿关节炎患者接受生物制剂治疗后DAS28>5.1，故难治性类风湿关节炎是存在的。 

2.难治性类风湿关节炎是一组独立的疾病么？ 

难治性类风湿关节炎病理基础是在窗口期未能控制炎症，其涉及到多种细胞、细胞因子和信号传导通路。类风湿关节炎疾病本身就存在异质性，CCP抗体阳性患者滑膜局部淋巴细胞数目高于CCP阴性患者。滑膜免疫表型与对生物制剂反应有相关性，滑膜基因转录证实存在不同亚型。不同亚组血清ICAM-1及CXCL13浓度存在差异。而其浓度与患者对TNFi及aIL6R疗效有关。低浓度ICAM-1及高浓度CXCL13使用TNFi疗效差，使用aIL6R疗效好。治疗前滑膜的基因转录与TNFi难治性类风湿关节炎患者对B细胞敲除治疗的疗效反应相关。但是难治性类风湿关节炎是否存在特殊的发病机制目前仍不清楚。 

3.如何管理难治性类风湿关节炎？ 

首先使用多种药物效果不佳时，我们应该明确难治性类风湿关节炎是否诊断明确，需要与CPPD、PMR甚至OA进行鉴别。其次，明确诊断难治性类风湿关节炎后我们需要寻找活动性滑膜炎证据。再次，治疗上仍需要结合药物治疗，包括戒烟、改善生活方式等。最后，除了传统药物、生物制剂的使用，仍有新兴的生物制剂不断出现，包括作用于GM-CSF、IL-17、IL-20以及IL-21等靶点的药物。 来自以色列的Y.Shoenfeld教授带来的讲题是感染和自身免疫疾病的预防：自身免疫性疾病与基因、免疫缺陷状态、激素水平以及包括感染、紫外线、吸烟在内的环境因素密切相关。自身抗体则是自身免疫性疾病的预测因素。对于成人的特发性血小板减少性紫癜检测ANA，若结果为阳性则其对初始激素治疗反应欠佳。对于SLE患者多变量分析提示抗Sm抗体与盘状狼疮和光过敏相关，而u1-RNP抗体与颊部红斑、口腔溃疡、口干眼干及RF相关。抗Ki抗体则与男性狼疮患者相关，抗Ku抗体与非洲人群相关。另外特异性抗体与类风湿关节炎不同症状有相关性。

对770名PBC患者进行随访，469位患者初始确诊时无症状，5年内50%患者出现症状，20年内高达95%患者出现症状。对于炎症性肠病，ASCA抗体多见于克罗恩病，pANCA多见于溃疡性结肠炎。除自身抗体在自身免疫性疾病中发挥重要的作用，感染与基因的相关作用可诱发自身免疫性疾病。迟发EB病毒感染的患者如果携带HLA-DR15基因容易患多发性硬化，携带HLA-DR3基因容易患自身免疫性甲状腺炎。高加索人种存在HLA-A1、B8及DR3单倍型发生狼疮相对风险明显升高。自身抗体对疾病的预测作用使得新兴的自身抗体的筛查更加重要。希望未来对于抗原、基因芯片开发以及对环境、感染等外界因素更好的认识能够推动自身免疫性疾病的研究进展。