噬血细胞综合征(Hemophagocytic syndromes, HPS)，又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistocytosis, HLH)，是一种由遗传性或获得性免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征。这种免疫调节异常主要表现为淋巴细胞和组织细胞过度活化以及炎性细胞因子过度生成，引起以发热、肝脾肿大、全血细胞减少等为主要特征的一系列临床症状和体征。根据致病原的不同，HLH可分为原发性HLH和继发性HLH两大类。原发性HLH具有明确的家族遗传和/或基因缺陷，通常于幼年发病，也可迟至青少年期或成人期发病。继发性HLH发生在自身免疫性疾病(巨噬细胞活化综合征)以及医源性免疫抑制或恶性肿瘤病人，也可发生于既往免疫功能正常的感染人群。HLH进展迅速，严重威胁生命，尽早明确诊断并给予恰当的免疫化学治疗控制过度炎症状态对患者的生存至关重要。

【发病情况】

HLH的发病率尚缺少大规模的调查，国外研究资料显示原发性HLH年患病率为1.2/100万，5万个活产婴儿中1人发病，70%～80%患者在1岁以内发病，90%在2岁以内发病，性别比约为1:1。然而随着分子诊断技术的进步，证实原发性HLH也可迟至青少年期或成人期发病。目前国内报道的原发性HLH年龄最大为56岁，国外报道年龄最大为75岁。继发性HLH因原发病多种多样，发病率更高，可占所有HLH的70-80%。

【病因和分类】

HLH由于触发因素不同，通常被分为“原发性/遗传性”和“继发性/获得性”两大类。原发性HLH具有明确的家族遗传和/或基因缺陷，通常于幼年发病，也可迟至青少年期或成人期发病，细胞毒功能缺陷是原发性HLH的本质。继发性HLH则常常由感染、恶性肿瘤或风湿性疾病等潜在疾病触发。

(一) 原发性噬血细胞综合征

原发性HLH是一种常染色体或性染色体隐性遗传病，最新的观点根据缺陷基因的特点将原发性HLH分为家族性HLH(Familial hemophagocytic lymphohistocytosis，FHL)、免疫缺陷综合征相关HLH和EB病毒驱动型HLH。原发性HLH亚型分类见表1。

1. 家族性噬血细胞综合征(FHL)

家族性噬血细胞综合征是常染色体隐性遗传疾病，共有5个亚型，包括FHL-1、FHL-2、FHL-3、FHL-4和FHL-5，分别存在不同的基因缺陷。

(1) FHL-1：是首个被鉴定的FHL基因图谱，定位于染色体9q21.3-22，但与其相关的潜在缺陷基因及编码蛋白至今仍未被确定。

(2) FHL-2：定位于染色体10q21-22，相关缺陷基因为PRF1，编码穿孔素蛋白，约占家族性噬血细胞综合征的20-40%。PRF1突变的FHL人种分布多样化，各大洲均有报道，发病年龄一般很小，中位年龄为3个月，但跨度很大，可达到30年以上。目前在PRF1的两个外显子上已鉴定了70多个不同的突变位点，最常见的是p.W374X，不同的地域和种族，变异型的位点有较大差别。自然杀伤(NK)细胞和细胞毒性T细胞(CTL)主要是通过穿孔素/颗粒酶作用途径杀伤靶细胞。当PRF1基因突变的时候，穿孔素的表达、活性及稳定性下降，受损的穿孔素无法顺利在靶细胞膜上形成管道，造成攻击细胞对靶细胞的杀灭作用受损。

(3) FHL-3：定位于染色体17q25.1，相关缺陷基因为UNC13D，编码Munc13-4蛋白，约占家族性噬血细胞综合征的20%。目前已有50余个突变位点被鉴定 ，半数以上为剪切位点的突变。Unc13D的改变并不影响分泌性颗粒的极化以及囊泡与靶细胞膜的锚定，但是Munc13-4的缺陷使得细胞毒颗粒的分泌无法正常启动，穿孔素和颗粒酶不能释放，靶细胞无法被正常杀灭。

(4) FHL-4：定位于染色体6q24，相关缺陷基因为STX11，编码突触融合蛋白。其作用与囊泡转运相关，主要在NK细胞及活化的CTL上表达，在颗粒胞吐及细胞介导的杀伤中发挥作用。由于在IL-2刺激下可部分恢复NK细胞脱颗粒和细胞毒性，因此疾病进程与其他类型FHL相比略为温和。 但其罹患骨髓异常增生综合征及急性白血病的风险较其他类型高。

(5) FHL-5：定位于染色体19p13.2-p13.3，相关缺陷基因为STXBP2，编码Munc18-2蛋白。纯合子患者1岁以内发病。其在囊泡转运至细胞膜表面的过程中起调节作用，影响NK细胞细胞毒颗粒的胞吐，与STX11存在协同作用。

2. 免疫缺陷综合征

(1) Griscelli 综合征2(GS-2)：是一种常染色体隐性遗传疾病，表现为局部白化病和神经异常，并发致命性HLH。GS-2与定位于染色体15q15-q21.1的RAB27A基因改变有关。RAB27A编码一小段GTP酶，影响细胞毒颗粒及黑素颗粒的胞吐，并与UNC13D协同，调控造血细胞分泌颗粒。

(2) Chediak-Higashi 综合征1(CHS-1)：是常染色体隐性遗传疾病，表现为局部白化病、血小板功能异常、严重免疫缺陷伴HLH。其基因缺陷为位于染色体1q42.1-q42.2的CHS1/LYST。CHS1/LYST 蛋白并不参与囊泡融合或分裂，而与囊泡转运的调节有关。由于溶酶体输送障碍导致在黑素细胞和血细胞形成异常巨大颗粒。

(3) Hermansky-Pudlak 综合征Ⅱ(HPS-Ⅱ)：常染色体隐性遗传疾病，基因缺陷定位于染色体5q14.1，相关缺陷基因为AP3B1。表现为眼皮肤型白化病、渐进性肺间质纤维化、出血倾向、反复感染并伴发HLH。HPS-Ⅱ临床表现与CHS-1相似，但无巨大颗粒。

3. EBV驱动型HLH

(1) X性联淋巴组织增生综合征(XLP)：为X性联遗传性免疫缺陷病，定位于染色体Xq25。分为两型XLP-1及XLP-2(XIAP)，分别对应SH2D1A及BIRC4两种基因突变。以反复发作的HLH、低丙种球蛋白血症和/或淋巴瘤为主要表现。EBV被认为是其发病的驱动因素。SH2D1A编码SAP(信号淋巴细胞激活分子相关蛋白)，SAP参与免疫细胞内的信号转导，在淋巴细胞和NK细胞的生长、分化及功能上起直接或间接的重要作用。BIRC4编码XIAP(X性联凋亡抑制蛋白)，具有抗凋亡作用，因此，XLP-1患者容易合并淋巴瘤，而XIAP患者罹患淋巴瘤的风险降低。

(2) 其他类型的EBV驱动型HLH

近年来，一些新的基因缺陷被陆续鉴定，包括IL-2诱导的T细胞激酶缺乏(IL-2–inducible T-cell kinase deficiency, ITK)、CD27缺乏以及镁离子转运基因(magnesium transporter gene, MAGT1)的突变。这些基因缺陷均以EBV相关的淋巴细胞增殖、淋巴瘤和HLH为主要表现。

(二) 继发性噬血细胞综合征

继发性HLH与各种各样的潜在疾病有关，是由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种反应性疾病，可见于各年龄段。继发性HLH患者通常无家族病史或已知的遗传基因缺陷。儿童以感染和风湿性疾病为多见，而成人则以恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤为主要诱因。

(1) 感染相关性噬血细胞综合征

感染相关HLH是继发性HLH最常见的形式，包括病毒感染、细菌感染、真菌感染以及原虫感染等。疱疹病毒感染，尤其是EBV感染是最主要的诱因，约占半数以上。在传染性单核细胞增多症中，EBV感染B细胞，而在EBV相关HLH中，病毒主要在T细胞中发现(亚洲病例)，或B和T细胞中比例相当(白种儿童)。EBV感染不仅是继发性HLH的潜在病因，也可以触发各种类型的原发性HLH，尤其是EBV驱动型HLH。其他常见病毒还有巨细胞病毒、腺病毒、人类微小病毒(HPV-B19)等。细菌感染包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、结核杆菌、伤寒杆菌、布氏杆菌等，均可诱发HLH。在我国，由结核杆菌、布氏杆菌引起的HLH并不少见。真菌感染和原虫感染也可引起噬血细胞综合征，利什曼原虫感染是HLH的常见诱因之一。

(2) 肿瘤相关性噬血细胞综合征

肿瘤相关性HLH可见于淋巴瘤、急性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、胚胎细胞肿瘤、胸腺瘤、胃癌等。其中淋巴瘤相关HLH是最常见的类型，成人多于儿童，又以T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤占多数，弥漫大B细胞淋巴瘤的报道也有较多报道。我国最大的成人HLH数据库资料显示，近半数的成人HLH继发于淋巴瘤，其中NK/T细胞淋巴瘤约占40%，外周T细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤各占25%左右，其他还包括血管免疫母T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、原发皮肤ɣȣT细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤以及霍奇金病。相当一部分淋巴瘤相关HLH常合并EBV感染。此外，还有NK细胞白血病、B淋巴母细胞白血病和急性髓性白血病伴发HLH的病例。HLH可先于淋巴瘤诊断之前发生，也可在淋巴瘤治疗过程中出现，这与肿瘤细胞产生的细胞因子所致免疫功能异常及感染触发有关。

(3) 风湿性疾病相关性噬血细胞综合征

巨噬细胞活化综合征(MAS)是HLH的另一种表现形式，已被归类为风湿性疾病相关HLH。在儿童患者，全身性青少年特发性关节炎(sJIA)是MAS最多见的病因，系统性红斑狼疮(SLE)也是常见病因之一。成人患者则以成人still病和SLE多见。其他还包括干燥综合征、多发性肌炎、原发性胆汁行肝硬化、血管炎、坏死性淋巴结炎等。一部分MAS与原发性HLH难以鉴别，尤其是缺乏风湿性疾病病史时，因为这些患者也可能出现NK细胞功能和穿孔素表达的减低以及UNC13D和PRF1的单核苷酸多态性。

(4) 合并噬血细胞综合征的其他疾病

获得性免疫缺陷的患者，如AIDS合并HLH的报道并不少见。妊娠相关HLH也屡有报道。其他类型，如或由药物引起的，或在器官和造血干细胞移植(HSCT)后的患者也存在发生HLH的风险。罕见的HLH诱因还包括代谢性疾病，如赖氨酸尿性蛋白耐受不良和脂质贮积病等，提示了代谢性产物可能也是免疫刺激的触发因素。

【发病机制】

细胞毒功能缺陷是原发性HLH的本质。在具有免疫力的个体，当机体受到某种抗原刺激后，多种免疫细胞，如巨噬细胞、NK细胞、细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)等，通过涉及Fas配体(CD95-L)的非分泌途径杀死感染的细胞，但更重要的是通过穿孔素依赖途径。细胞毒性细胞配备了细胞毒颗粒，也称为分泌性溶酶体，包含了穿孔素和颗粒酶。当NK细胞或CTLs活化后，这些颗粒随着微管向效应细胞核靶细胞之间的免疫突触接近。在这个复杂的过程中，颗粒被活化，去迁移、停靠并与细胞膜融合，并且向突触释放它们的内容物。然后，穿孔素和颗粒酶一起介导了靶细胞凋亡和免疫反应下调。FHL-2患者存在的突变导致穿孔素的减少或缺乏。FHL-3-5和GS-2以及CHS的突变基因则参与了细胞毒颗粒移动和胞吐的不同阶段的加工过程。因此，原发性HLH的发病机制很有可能以细胞毒细胞没有能力杀伤和消除受感染的抗原呈递细胞为基础。各种免疫细胞持续活化，不断分泌细胞因子和趋化因子，如干扰素ɣ (IFN-ɣ)、肿瘤坏死因子ɑ(TNF-ɑ)、IL-6、IL-8、IL-10、 IL-12、IL-18和巨噬细胞集落刺激因子等，产生严重“炎症因子风暴”。小鼠模型证实CD8+ T细胞分泌的高水平IFN-ɣ在疾病的发病机制中扮演了重要角色。

继发性HLH的发病机制尚不明确，可能多种多样并联合作用。一些继发性HLH患者存在免疫抑制，这导致了其没有能力应对致病原，于是引起了HLH。固有免疫的非抗原特异性刺激可能是HLH的触发因素。固有免疫应答细胞通过模式识别受体激活，尤其是Toll样受体(TLRs)对细菌、支原体、真菌以及病毒的成分发生应答。存在于组织细胞的细胞内病原体直接活化TLRs，可能解释这个现象，许多感染相关HLH病例由利什曼原虫、分支结核菌属或沙门氏菌引起。近来，研究证实，在基因正常的小鼠中反复的TLR9刺激导致了MAS样疾病。相应地，sJIA患者的基因表达谱显示，基因上调由TLR/IL-1R信号传递触发。这提示了，这些基因的内在功能亢进可能导致sJIA患者发生MAS。其他机制可能涉及了与免疫应答有关的重要基因的单核苷酸多态性(SNPs)，以及受感染细胞和免疫效应细胞的不平衡。最后，病毒的免疫逃避策略能够干扰NK和CTL的细胞毒性。

活化的淋巴细胞和巨噬细胞分泌高水平的前炎症细胞因子和抗炎症细胞因子以及趋化因子导致了HLH临床和实验室检查所见到的特征。发热是由白介素和肿瘤坏死因子ɑ(TNF-ɑ)引起。铁蛋白由活化的巨噬细胞分泌，它也产生高水平的纤维蛋白原溶酶原激活剂，导致纤溶亢进。细胞因子抑制脂蛋白脂酶和造血作用。噬血现象很可能不是导致严重血细胞减少的唯一因素。近来发现在HLH患者的造血干细胞中，细胞因子介导的CD47下调可能造成全血细胞减少的原因之一。长时间的高炎症因子水平造成持续性的器官损害并最终导致死亡。

【临床表现】

HLH是一种临床综合征，具有典型但缺乏特异性的临床表现。最常见的是发热、脾大和因进行性的血细胞减少引起的一系列相应临床症状体征。肝功能损伤、凝血功能障碍和多变的神经系统症状也是HLH的主要临床表现。在继发性HLH还伴有与原发病相关的临床表现。

(一) 发热：

几乎所有的HLH患者均会出现发热，通常体温≥38.5℃，持续发热超过一周，且抗感染治疗无效，发热无法用感染或其他疾病原因来解释，而是由于高炎症因子血症所致。区分HLH和其他不明原因引起的发热比较困难，当患者出现不明原因发热，并伴有血细胞减少，铁蛋白显著升高，或可溶性CD25(sCD25)明显升高时，通常提示应完善与HLH诊断相关的检查。

(二) 脾肿大：

可见于80%左右的患者，通常肋下超过3cm，不包含其他可能引起脾脏增大的疾病所导致的脾大，这可能与淋巴细胞及组织细胞浸润有关。

(三) 血细胞减少相关症状体征：

HLH患者因机体免疫异常和粒细胞缺乏，也常常伴发细菌、真菌或病毒感染，以呼吸道感染最为常见，其次为血流感染，表现咳嗽、畏寒、寒战等相应的临床症状。大多数HLH患者存在不同程度的贫血，血小板减少，引起头晕、乏力、皮肤黏膜苍白、瘀点、瘀斑，重者出现脏器功能障碍和内脏出血。

(四) 肝炎和凝血功能障碍：

大多数HLH患者均有肝炎表现，包括转氨酶升高、黄疸等，并可伴有肝脏体积增大。其严重程度不等，可从非常轻度的转氨酶升高到暴发性肝功能衰竭。尸检可见肝脏的慢性持续性炎症伴汇管区淋巴细胞浸润。新生儿HLH可能出现胎儿水肿和肝功能衰竭。HLH患者可无诱因出现静脉闭塞性疾病，据报道，在骨髓移植后其发生率高达25%。相当一部分HLH患者表现有弥漫性血管内凝血(DIC)，且急性出血的风险很高。此外，脱颗粒作用缺陷所致的HLH可能表现血小板功能障碍。

(五) 中枢神经系统症状：

超过三分之一的患者会出现神经系统症状，如癫痫、假性脑膜炎、意识水平下降、颅神经麻痹、精神运动迟缓、共济失调、易激惹或肌张力低下。大于50%的HLH患者伴有脑脊液(CSF)异常，如：细胞增多，蛋白增高，和/或噬血现象。头颅MRI表现各种各样，可有散在的病变，软脑膜强化，广泛水肿以及与神经系统症状相关的影像(图1A-1C)。在婴儿HLH中有视网膜出血、视神经肿胀及脉络膜浸润的报导。弥漫性周围神经病变伴疼痛和巨噬细胞所致髓鞘破坏继发乏力也有发生。早期的临床症状和MRI异常在治疗后可能改善。

(六) 皮肤改变

患者可有各种不同的皮肤表现，包括全身斑丘疹样红斑性皮疹、全身性红皮病、水肿、脂膜炎、麻疹样红斑、瘀斑及紫癜。在目前发表的文章中，各种皮肤改变的发病率从6%至65%。有些患者可出现类似川崎疾病的表现，包括红斑性皮疹，结膜炎，红唇和颈部淋巴结肿大。皮肤活检示皮疹可能与淋巴细胞浸润相关，也可发现噬血现象。

(七) 其他：

部分患者可出现肺功能损伤，表现为急性呼吸衰竭伴肺泡或间质浸润。肺功能的恶化是一个不良预兆，提示HLH或感染控制不佳，死亡率极高。

近年来，HLH的不典型症状受到关注，以慢性腹泻、感觉神经性耳聋、低丙种球蛋白血症等类似慢性变异性免疫缺陷的临床表现为特征。

此外，在继发性HLH患者还合并与原发病相关的临床表现。值得一提的是，淋巴瘤相关HLH在初诊时往往淋巴结肿大不明显或肿块较少，初诊时淋巴结受累不足30%，胸部和腹部CT、骨髓穿刺和活检有助于评估是否存在可能的潜在恶性肿瘤。

【实验室检查】

(一) 全血细胞减少：

表现为一系或多系血细胞减少，通常为两系以上血细胞减少。血红蛋白<90g/L(<4周婴儿<100g/L)，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L。超过80%的患者在HLH发生时即出现贫血和血小板减少。但是在MAS患者，血细胞减少出现较晚，这与风湿性疾病活动期常常首先表现为中性粒细胞和血小板的升高有关。

(二) 骨髓衰竭和噬血现象：

HLH骨髓象表现不一，从正常增生到增生低下或是增生旺盛都有可能。早期可表现为正常增生骨髓象，后期可出现单核、巨噬细胞增多，尤其是出现典型的巨噬细胞吞噬现象，吞噬红细胞、血小板等(图2A-2B)。虽然骨髓中噬血细胞与HLH相关，但这一形态学表现也可由其他更常见的原因引起，如输血、感染、自身免疫性疾病以及其它形式的骨髓衰竭或造成红细胞破坏的原因。虽然HLH被称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，但不能单凭有无噬血现象来确定或排除HLH的诊断。国内外研究均表明，噬血细胞现象在诊断HLH时的敏感性和特异性仅为60%~80%。此外，脾脏、淋巴结或皮肤也可出现吞噬血细胞现象。在穿刺标本中加做CD163免疫组化有助于提高诊断的敏感性。活化的巨噬细胞浸润骨髓或肝脏，结合全面的临床评估，可能有助于区分HLH和其他原因引起的噬血现象。

(三) 血清铁蛋白水平升高：

活化的巨噬细胞分泌铁蛋白，使血清铁蛋白的水平持续升高。铁蛋白>500ug/L是HLH的诊断标准之一，但由于其升高受很多因素的影响，发生在所有能够导致铁代谢异常的疾病，因此缺乏特异性(43%)。研究发现，铁蛋白大于3000ug/L或10000ug/L更有意义，尤其是铁蛋白>10000ug/L时，很少出现在HLH以外的疾病，特别是患者存在发热症状时，其对HLH诊断的敏感性和特异性高达90%和96%。因此认为，提高铁蛋白的截断值可能更好。国内外研究还发现，血清糖化铁蛋白比例下降较高铁蛋白对于诊断HLH更为敏感和特异。

此外，血清铁蛋白动态变化可及时反映HLH的活动度变化，时效性很强。铁蛋白快速下降提示经过治疗过度炎症反应得到控制和预后改善，而疾病恶化时，由于炎症反应不断放大，血清铁蛋白水平不断升高。研究认为铁蛋白下降不足50%相比于96%甚至更多的下降提示死亡可能性更大，而且最初3周内铁蛋白的最高值越高提示预后越差。

(四) 高甘油三酯血症：

TNF-α高表达降低脂蛋白酶活性造成甘油三酯(TG)显著升高，巨噬细胞吞噬白细胞也可分解产生大量的甘油三酯。空腹TG>3.0mmol/L是HLH的诊断指标之一。但由于其受影响因素较多，缺乏较好的敏感性和特异性。有研究发现，当HLH得到有效控制后，TG水平也随之下降，认为TG水平对于诊断HLH和评估治疗反应是有用的。

(五) 低纤维蛋白原血症：

细胞因子IL-1β及活化的巨噬细胞均可激活纤溶酶原为纤溶酶，从而增加纤维蛋白原(Fbg)分解，引起低纤维蛋白原血症及FDP水平升高。当Fbg<1.5g/L时具有诊断意义。此外，纤维蛋白原主要在肝脏内合成，肝功能受损导致凝血因子合成能力下降，同时清除活化的凝血因子及纤溶酶功能受损，平衡状态被打破后可导致低凝或高凝状态，故HLH患者可出现出血与血栓并存的凝血功能障碍。

(六) NK细胞活性降低或缺乏：

HLH患者的NK细胞活性的降低或缺乏被认为是具有里程碑意义的发现。NK细胞毒性缺乏是FHL和免疫缺陷综合征的特征，继发性HLH也可如此表现，尤其是MAS以及FHL患者近亲属。然而，NK细胞活性正常也不能排除HLH诊断。51Cr释放法检测NK细胞活性被作为金标准，但因其存在放射性，并需要相关设备支持，价格昂贵，不宜于临床开展。目前，荧光细胞构建与流式细胞技术相结合的手段检测NK细胞活性在临床应用中体现了出色的准确性、简便的操作性和稳定的可重复性。对于疑似HLH的患者，及时送检NK细胞活性有助于早期确定诊断。

NK细胞活性缺乏反应了机体免疫缺陷的状态，即使HLH得到有效控制，NK细胞活性仍可能在长时间内处于较低的水平。在原发性HLH患者，若固有的免疫缺陷得不到纠正，NK细胞活性可能始终缺乏或仅部分恢复。

(七) sCD25水平升高：

巨噬细胞活化引起sCD25的持续升高，提示进行性加重的T细胞反应。sCD25与HLH严重程度的即刻状态密切相关，其通常在HLH临床明显恶化之前即可上升，而在炎症反应恢复过程中快速下降。研究发现，sCD25升高对于判断预后的意义，患者sCD25水平<10000U/mL的5年生存率为78%，而sCD25水平>10000U/mL的5年生存率仅为36%。血清sCD25绝对值>2400U/mL已经成为HLH-2004的诊断标准之一。

(八) 肝功能异常和肝脏病理改变：

肝功能衰竭并发血细胞减少和炎症指标升高应考虑HLH，这可能因为活化的巨噬细胞导致组织浸润引起肝脾肿大、转氨酶升高和胆红素增高，并产生大量炎性细胞因子造成组织损伤，引起肝细胞功能的损害。常见的肝脏病理表现为肝门和肝窦的CD3+ CD8+ granzyme B+淋巴细胞浸润，其间混杂有吞噬现象的CD68+CD1a+组织细胞，肝门和中央静脉内皮炎症和淋巴细胞介导的胆管损伤。肝门和肝窦的淋巴组织细胞浸润和内皮炎症水平由轻到重，并与临床的严重程度相关。部分标本中组织细胞占优势，部分标本可以发现广泛的肝细胞大细胞转化。肝功能异常以转氨酶升高、乳酸脱氢酶(LDH)升高和胆红素升高为主要表现，临床观察发现，当LDH升高的程度远远超过转氨酶升高的程度时，常常提示HLH合并淋巴瘤的可能。有学者提出将肝功能异常纳入HLH的诊断标准。

(九) EBV核酸定量：

EBV核酸定量阳性在HLH中十分常见，EBV可以是各种类型HLH的触发因素。除了EBV相关HLH之外，相当一部分的原发性HLH尤其是EBV驱动型HLH和淋巴瘤相关HLH患者合并有EBV血症。有研究回顾了94 例经EBV-DNA检测确诊的EBV-HLH 病例，其中只有34 例患者的血清学能证实近期有EBV感染或EBV再激活，这说明在诊断EBV-HLH 时血清学抗体检测的意义有限，故在临床高度怀疑EBV-HLH但无EBV感染血清学证据时应及时行EBV-DNA检测，以早期明确诊断。

(十) CD107a表达：

与颗粒胞吐损害(FHL-3-5，CHS和GS-2)有关的基因缺陷导致了溶酶体相关膜糖蛋白CD107a转移到细胞表面的功能受损。欧洲协作组对在494例患者进行了评估，NK脱颗粒分析可以清楚的区分存在颗粒胞吐功能缺陷的患者和继发性HLH或者其他遗传性缺陷如穿孔素，SAP或XIAP缺陷。流式细胞术检测NK细胞核CTL细胞表面表达CD107a是快速筛查HLH的手段，一旦这些功能检测提示HLH存在遗传基础，分子鉴定需进一步进行，包括其父母和同胞。

(十一) 其他实验室检测项目

活化的单核细胞和巨噬细胞表面CD163表达上调，使其更易于发生吞噬血细胞作用，CD163细胞外部分脱落成为可溶性CD163(sCD163)。在HLH急性期可以检测到非常高的sCD163水平，虽然不是HLH诊断标准之一，但与铁蛋白水平有很好的相关性，并可以成为巨噬细胞活化的标记。HLH作为一种高炎症因子状态，多种细胞因子水平增高，如IFN-ɣ、TNF-ɑ、IL-6、IL-8、IL-10、 IL-12、IL-18、巨噬细胞集落刺激因子、新喋呤及氧化血红素酶-1(HO-1)等。研究认为IFN-ɣ和IL-10对HLH的诊断具有重要意义。另外有报道称，血小板表达Munc13-4蛋白有望成为快速筛查FHL-3的新手段，目前正在等待大样本检测结果。

【诊断】

(一) 诊断标准：

1994年，组织细胞学协会提出了HLH的标准定义，这一标准之后在HLH-2004被修订，并作为现在通用的HLH标准，称为HLH-2004诊断标准。包括临床和实验室指标，满足以下两条中任意一条，诊断即可成立(表2)。

其他支持诊断的临床和实验室异常包括：脑膜症状、淋巴结肿大、黄疸、水肿、皮疹、肝酶异常、低蛋白血症、低钠血症、极低密度脂蛋白增高和高密度脂蛋白减低。

(二) 诊断要点

1. 诊断HLH没有单一的特异性标准，包括噬血现象。很多情况下，诊断标准在初诊时并未能完全满足，因此可能延误诊断。根据临床经验，当出现持续发热、肝脾肿大和血细胞减少三联征应当怀疑HLH的可能。当患者同时合并肝功能损伤和凝血功能异常时应立即开展与HLH诊断相关的各项检查。

2. 诊断HLH需进行全面的免疫学及遗传学评估。快速免疫学检查，如CD107a表达可以支持HLH诊断并提供病因学资料，将HLH快速分为两大类。影响细胞毒脱颗粒途径的基因缺陷，CD107a表达明显下降;继发性HLH和其他类型的原发性HLH，CD107a表达正常。 而基因测序则可确定潜在的遗传病因。 NK细胞毒功能和sCD25的测定也可支持HLH诊断。需要强调的是，一个异常的检测结果提示表明潜在的基因异常，但正常的免疫检查结果并不表示不需要进行基因检测。直到发现等位基因(或亚等位基因)突变，或直至所有的缺陷基因均被测定后，才能结束基因检查。

3. 由于诱发HLH的原因多种多样，所有患者均应积极寻找潜在的疾病。原发性HLH可以通过基因筛查明确诊断，而继发性HLH在初诊时原发病表现常常被HLH临床表现所掩盖。仔细询问病史，观察病情，完善感染、肿瘤、免疫学等相关检查有助于发现HLH背后的潜在疾病。

(三) 诊断和鉴别不同类型的HLH

有观点认为，HLH-2004诊断标准适合用于原发性HLH，并不适用于继发性HLH，尤其是MAS的早期诊断。这些类型的HLH在疾病早期常常无法满足5条以上的诊断指标，而在HLH的终末期才符合HLH-2004诊断标准，从而延误治疗时机。因此，2009年美国学者Alexandra H. Filipovich提出了新的诊断意见，认为在发热、脾大、外周血两系以上血细胞减少以及肝炎等4项标准中满足3条，加上噬血现象、铁蛋白升高、sCD25升高以及NK细胞活性降低等4项标准中满足1条可确立诊断。对不明原因肝功能损害并伴有发热、肝脾肿大和/或血细胞减少的患者应警惕本病，进行全面的鉴别诊断。当然，目前这一诊断体系尚未被广泛采纳。其他针对不同类型原发病的HLH诊断标准也在研究和制定中。现阶段仍以HLH-2004诊断标准作为确诊依据，若除外分子学异常后可根据不同原发病参考相应地诊断标准。

1. 原发性HLH：

原发性HLH以缺陷基因的鉴定作为诊断的金标准。对于疑似HLH的患者应通过基因测序完善目前已知的HLH缺陷基因，包括PRF-1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3B1、SH2D1A、BIRC4、ITK、CD27和XMEN。检测方法包括传统的双脱氧DNA链合成终止法进行PCR产物直接测序，以及高通量DNA测序技术。常见的突变类型包括框架移码、无义突变、错义突变和拼接点序列变异。

2. 感染相关HLH：

当感染既可以是HLH的病因，也可以在其他类型的HLH中合并出现，并成为触发因素。尤其是EBV感染，可以触发各种类型的HLH，原发性HLH和淋巴瘤相关HLH常常伴有EBV-DNA的阳性。因此，当诊断感染相关HLH时除了找到明确的致病原，还需排除其他类型HLH。若EBV-HLH患者经过积极治疗效果不佳或病情反复发作时，需考虑存在原发性HLH或淋巴瘤相关HLH可能。

3. MAS

越来越多的的观点认为，HLH-2004标准并不适用MAS患者，因为它们仅在病程后期满足诊断标准。Revelli等在2005年提出sJIA合并HLH初步诊断指南: 在活动性sJIA基础上，满足至少两条实验室标准或任何2条或更多的临床/实验室标准。A. 实验室标准：(1)外周血小板计数下降(<262×109/L);(2)谷草转氨酶(AST)升高(>59 U/L);(3)白细胞计数下降(<4.0×109/L);(4)低纤维蛋白原血症(<2.5 g/L)。B. 临床标准：(1)中枢神经系统异常(易激惹性、定向力差、嗜睡、头痛、惊厥、昏迷);(2)出血(紫癜、黏膜出血、易发的淤斑);(3)肝大(肋缘下3 cm以上)。C. 组织病理学标准：骨髓穿刺提示巨噬细胞吞噬现象。 另有研究发现，将MAS与FHL以及感染相关HLH患者进行对比，中性粒细胞>1.8×109/L，C-反应蛋白>90mg/L，以及可溶性CD25<7900U/mL在提示MAS中具有很高的敏感性和特异性。而白细胞、血小板和纤维蛋白原的动态变化有助于区分MAS和sJIA发作。目前，一项国际合作旨在改进MAS合并sJIA的新的诊断标准。

4. 淋巴瘤相关HLH

与其他淋巴瘤相比，合并HLH的淋巴瘤较多为结外侵犯，淋巴瘤本身的临床表现如浅表淋巴结肿大或肿块并不明显，造成取材不易，增加了诊断难度及早期漏诊率。并且由于HLH危重的临床进程，导致深部脏器的穿刺活检和手术探查等不能进行，这也在一定程度上增加了诊断的难度。部分淋巴瘤相关HLH因初诊时缺乏淋巴瘤证据，易造成误诊。胸部和腹部CT和反复多次的骨髓穿刺和活检有助于评估是否存在可能的潜在恶性肿瘤。PET-CT作为一种辅助诊断方法，对早期诊断具有重要指导意义。国内的一项临床研究发现，淋巴瘤相关HLH的PET-CT检查提示浅表淋巴结常以锁骨上淋巴结累及为主，深部组织器官中，脾为最常累及部位，其次肝、腹腔腹膜后淋巴结及骨髓也常被累及。PET-CT诊断淋巴瘤相关HLH的敏感度为85.7%、特异度93.8%。

其次，EBV在超过80%的NK/T和T细胞淋巴瘤病例可被检测到，其感染的NK细胞和T细胞呈单克隆或寡克隆性增殖，但在B细胞淋巴瘤中很少检测到。EBV感染在淋巴瘤相关HLH起重要作用。因此怀疑EBV相关HLH而临床治疗效果欠佳，EBV-DNA持续阳性的患者需行多部位的病理活检进一步排查淋巴瘤的可能。

此外，使用sCD25/铁蛋白比值作为一种有效的标记可以预测潜在的淋巴瘤。国内外研究均表明，90%以上的淋巴瘤相关HLH患者，sCD25/铁蛋白比值明显增高。并且，临床上无法用其它原因解释的乳酸脱氢酶显著升高需要警惕淋巴瘤可能。

最后，由于部分原发性HLH，如SH2D1A缺陷导致的HLH常合并淋巴瘤，因此即使找到淋巴瘤证据的HLH患者仍应推荐HLH相关缺陷基因的检测。

目前尚无公认的淋巴瘤相关HLH诊断标准，日本有学者对142例确诊淋巴瘤相关HLH的患者进行研究，制定了一套针对成年人淋巴瘤相关噬血细胞综合征的诊断标准，可供临床参考。该诊断标准包括：(1)高热≥1周(峰值38.5℃);(2)贫血(Hb<90g/L)或血小板减低(PLT<100×109/L);(3) a. LDH≥正常高限值的2倍;b.铁蛋白升高(≥1000 ng/dl);c.有CT、超声或MRI证实的肝脾大;d.FDP≥10 μg/ml;(4)骨髓、肝脏、脾脏中发现噬血现象;(5)无感染证据;(6)组织病理学证实有淋巴瘤的表现。

【治疗】

若未经治疗，活动性家族性HLH患者的生存期大约只有2个月。HLH的治疗目标是抑制高细胞因子血症和消除被活化的、受感染的细胞。对于遗传性HLH，造血干细胞移植(HSCT)是纠正免疫缺陷的必要手段。治疗手段包括免疫抑制、免疫调节和细胞抑制药物;T细胞抗体;以及抗细胞因子制剂。使用免疫化学治疗后，过去一直被认为是致命性疾病的家族性HLH成为了一种可治愈的疾病，生存率超过了50%。但是HLH的最佳治疗方案并不确定，即使给予恰当的治疗仍有很高的死亡率，这与潜在疾病和症状的严重程度有所不同有关，因此治疗HLH仍存在挑战。

(一) 治疗原则

HLH的治疗策略分为两个主要方面，短期策略以控制过度炎症状态为主，长期策略以纠正潜在的免疫缺陷为主。无论是原发性HLH还是继发性HLH，患者初诊时均以过度炎症反应为突出表现，其短期治疗策略应是一致的。控制过度炎症状态通过以下几个方面实现：1. 控制和消除致病诱因;2. 阻止T细胞增殖和活化;3. 通过阻断过度的细胞因子生成及其功能来阻止和控制炎症进程。纠正潜在的免疫缺陷包括进行异基因造血干细胞移植(HSCT)来纠正缺陷基因(原发性HLH)以及积极控制原发病(继发性HLH)。

(二) 诱导治疗

国际组织细胞协会于1994年提出了第一个HLH国际治疗标准(图3)，并报导HLH生存率为55%(中位随访时间为3.1年)。HLH-94标准包括8周的诱导治疗：地塞米松，依托泊苷(Etoposide, VP-16)，和鞘内注射甲氨蝶呤。VP-16的剂量为每次150mg/m2。若患者体重<10公斤，VP-16剂量也可按5mg/kg来计算。地塞米松(Dex.)如图所示，给予口服或静脉注射均可，后者为初始治疗的首选。对有中枢神经系统受累的证据的患者，病情允许时应尽早给予鞘内注射甲氨蝶呤和氢化可的松(MTX/HC)，剂量如下：年龄<1岁，6/8mg(MTX/HC);1-2岁，8/10mg;2-3岁，10/12mg;>3岁，12/15mg。每周鞘内注射治疗需持续到中枢神经系统恢复正常(包括临床和CSF指数)至少1周后。

图3. HLH-94诱导治疗方案

诱导治疗的主要目标是抑制危及生命的炎症过程，它是HLH发病的基础。在8周治疗后，患者可以暂停止治疗，或者转为维持治疗，或进行HSCT。

组织细胞协会于2004年开展了新的临床试验，即HLH-2004，目前仍在招募患者。与HLH-94相比，HLH-2004主要的修改是将环孢霉素A(CSA)给药时间调整至诱导开始时，并添加了鞘内注射氢化可的松治疗。由于HLH-2004的疗效尚未公布，将CSA加入诱导治疗的风险和收益尚未明确，因此诱导过程中暂不着重推荐应用CSA。尤其是在淋巴瘤相关HLH患者中，早期应用CSA存在风险。

来自一个单中心超过14年的经验报道，对FHL患者联合应用抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)、泼尼松及CSA进行诱导治疗，短期内完全缓解者73%，部分缓解者23%，只有一例患者无反应。但临床观察发现其复发率也增加，未接受移植患者缓解持续中位时间仅1.3个月。因此，对早期诱导治疗后达到缓解的患者应及早行HSCT。目前该方案的长期预后并没有显示出优越性。因此已有学者提出ATG联合化疗治疗HLH，对此美国已着手开始临床试验证实其疗效。

诱导治疗开始后，应密切监测患者病情是否好转，以及可能出现的并发症和毒副反应。若患者对治疗反应良好，临床症状逐渐减轻和炎症标志物逐渐正常，治疗可按照标准逐渐减量。但是，当疾病再次活动时，地塞米松的剂量和VP-16的使用频率可能需要增加。肝功能和血象的恶化以及血清铁蛋白、sCD25、sCD163逐步上升是HLH复发的信号。若病人在治疗开始后2-3个星期内，未表现出部分反应，应考虑予以挽救治疗。治疗好转后再次发热及炎症标志物的再次升高提示应仔细寻找机会性感染的证据。

(三) 挽救治疗

相当一部分HLH患者的可能对目前的治疗方案反应不良，或是在HCT前即出现疾病复发。HLH-94试验中大约50%的患者获得了完全缓解，而30%的病人为部分缓解，约20%的患者在HCT前死亡。对标准治疗方案无反应的患者，大多数死亡发生在开始治疗的最初几个星期。目前尚缺乏确切有效的标准二线治疗方案，以下介绍可以用于挽救治疗，改善生存的方案。

1. CHOP 方案( 阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)

CHOP方案一直是治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的标准方案。然而目前对于经依托泊苷、CSA及地塞米松为主的HLH-2004方案无效或病情反复的患者，已有不少病例尝试CHOP方案治疗。有学者认为EBV-HLH与T细胞淋巴瘤有相似的地方，因此EBV-HLH应被看作是一种恶性实体，细胞毒性化疗或干细胞移植对其应该有效。Shin等在采用CHOP方案治疗17例成人继发性HLH患者的研究中，其中7例为恶性淋巴瘤相关HLH(3例弥漫性大B细胞淋巴瘤，2例外周T细胞淋巴瘤，2例结外NK/T细胞淋巴瘤)，5例为EBV相关HLH，其余5例为原因不明的HLH，最终达完全缓解7例(41.2%)，部分缓解3例(17.6%)，整体应答率为58.8%。考虑到CHOP方案是一个标准的侵袭性非霍奇金淋巴瘤的化疗方案，因此其也可以被视为一个治疗恶性淋巴瘤相关的HLH的有效方案。此外该研究中的予CHOP方案治疗的5例EBV-HLH患者3人达CR，并在分析时，至少有2名患者仍然存活。虽然目前的研究人数较少上，但仍提示我们CHOP化疗对于EBV相关HLH的成年患者有治疗潜力。

2. 大剂量激素联合VP-16

糖皮质激素的主要作用是抑制细胞因子的释放、合成、和发挥效力，以及抑制其他的调节免疫和炎症反应的物质在抑制炎症介质产生的同时，对免疫过程的许多环节均有抑制作用。首先抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，其次也引起暂时性淋巴细胞减少，其原因可能由于细胞黏附分子的改变使淋巴细胞移行至血液以外的组织有关，是控制病情进展的关键措施。VP-16是治疗单核细胞和组织细胞病的有效药物，能够消除活化的淋巴细胞和抗原呈递细胞(APCs)。这两种药物是HLH-2004方案中的常规药物。但是国内有研究发现当增大其使用剂量冲击时，可以使难治性EBV-HLH、淋巴瘤相关HLH均可获得至少部分缓解，其具体方案为甲基强的松龙1000g/d，d1-3联合VP-16 150mg/m2，d1治疗。目前国内已着手开展使用该方案治疗难治性HLH的临床研究。对于单独使用激素的方案已有报道表明可使71.4%的MAS患者病情缓解。因此，大剂量的激素对于炎症细胞因子的释放、合成、及发挥作用的阻断可以为病情严重的患者争取更多的时间寻找有效的治疗方案或作为通往HSCT的桥梁。

3. FD方案(氟达拉滨+激素)或联合丙种球蛋白

氟达拉滨是一种抗代谢类抗肿瘤药，可以抑制T、B细胞的活化，从而避免由于过量细胞因子产生导致的巨噬细胞和细胞毒性T淋巴细胞CTL的活化，其还有免疫抑制作用强、髓外毒性小的优点。而大剂量免疫球蛋白可使单核组织细胞系统的吞噬作用被阻断。临床研究发现，氟达拉滨可以对常规治疗效果不明显或反复发作的患者，尤其是风湿性疾病相关HLH的患者效果较好。

4. 利妥昔单抗(Rituximab)

商品名为美罗华，是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原 CD20 结合，目前临床的主要用于CD20阳性的B细胞相关淋巴瘤。有文献报道使用利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤相关HLH取得较好的疗效。近年来，陆续有使用利妥昔单抗治疗EVB-HLH成功的报道。有研究对42名EBV-HLH患者接受含利妥昔单抗方案的治疗，43 %的患者耐受性好，临床状况得以改善。对B细胞定向治疗可能使原发性XLP患者减少EB病毒感染的发病率和死亡率。但利妥昔单抗不适用于EBV宿主为T细胞或NK细胞的HLH的患者，对于是否应该在EVB感染的早期应用利妥昔单抗治疗，有待于进一步的研究。当然，利妥昔单抗治疗不仅局限于EBV-HLH，也可用于难治性风湿病相关HLH。因此目前认为利妥昔单抗对于B细胞淋巴瘤相关的HLH疗效是肯定的，此外对EBV-HLH、SLE继发的HLH经标准方案治疗无效后可尝试该药。

5. 阿伦单抗(Alemtuzumab)

阿仑单抗是人源化的单克隆抗体，该抗体选择性地结合CD52，CD52 表达于所有正常的和恶性的B和T细胞的表面上，较少或不表达于NK细胞和粒细胞表面，而红细胞和造血干细胞绝对不表达，其与表达CD52的细胞结合后，可以通过抗体的溶解作用破坏细胞。美国一项单中心研究结果表明，22例应用阿仑单抗1mg/kg(0.1-8.9mg/kg)进行挽救治疗的HLH患者，14例达PR，5例至少有1项指标改善超过25%，77%患者存活至HCT。阿仑单抗被认为是难治性HLH患者通往HSCT的桥梁。

6. 达珠单抗(Daclizumab)

达珠单抗是一种重组并人源化的IgGI(G亚型免疫球蛋白)抗TAC抗体，其功能类似于IL-2受体拮抗剂，抗CD25抗体，与高亲和力的IL-2受体复合物(在激活的T细胞表面表达)的a-亚单位或TAC亚单位高特异性结合，从而抑制IL-2的结合和生物活性。sCD25通常在HLH升高，可以作为疾病活动的一个标志，有散发个例报道其认为对于HLH标准治疗下症状不缓解或者不能使用常规方法治疗的患者可以尝试达珠单抗。

7. 英夫利昔单抗(Infliximab)

英夫利昔单抗是一种抗TNF-α的人鼠嵌合单克隆抗体，能与TNF-α的可溶形式及跨膜形式高度结合，抑制TNF-α与p55/p75受体的结合，从而使TNF-α失去活性。TNF-α是一种炎性细胞因子，参与HLH的发病过程，其增加内皮层通透性和内皮细胞及白细胞表达黏附分子以增强白细胞迁移;活化中性粒细胞和嗜酸粒细胞的功能活性;诱生急性期反应物和其他肝脏蛋白质及诱导滑膜细胞和(或)软骨细胞产生组织降解酶。因此使用英夫利昔单抗​​可减少炎症细胞因子与血管内皮生长因子，目前有用于治疗风湿病相关HLH成功的个例报道。

8. 依那西普(Etanercept)

依那西普也是一种TNFα拮抗剂，通过抑制TNFα可以起到控制炎症、阻断病情进展的作用。此前已有文献报道其对MAS以及朗格汉斯细胞组织细胞增生症可能是一种有效的药物。最近首次报道了一例SLE相关的HLH患者经激素冲疗法，大剂量静脉注射丙种球蛋白，环孢素A和氨甲喋呤的治疗后效果不理想，然而经过依那西普(25mg，每周两次)皮下注射治疗后，病情得到完全缓解。

9. 阿那白滞素(Anakinra)

阿那白滞素是IL-1受体阻滞剂，目前为治疗RA、AOSD等风湿性疾病安全有效的药物，其可有效抑制IL-1的生物效应。而HLH患者的重要发病机制即为体内产生包括IL-1在内的大量细胞因子，因此理论上阿那白滞素可以直接拮抗细胞因子IL-1，从而对HLH治疗起效。目前已有3例使用阿那白滞素有效治疗HLH的报道，有学者等认为针对IL-1的治疗可以推荐用于继发性和原发性HLH。阿那白滞素可以作为细胞因子过度活化疾病的一种有效治疗手段，尤其是风湿免疫相关HLH。

10. 托珠单抗(Tocilizumab)

托珠单抗是一种人源型抗人IL-6受体单克隆抗体，特异性的与可溶解和膜结合IL-6结合，抑制IL-6介导的信号传导。IL-6是多效性的致炎性因子，由多种细胞合成，包括T细胞、B细胞、单核细胞和成纤维细胞。IL-6参与多种生理过程包括激活T细胞、诱导免疫球蛋白分泌、引发肝脏急性期蛋白合成和刺激定向造血干细胞前提细胞的增值和分化。作为一种主要由巨噬细胞释放的炎症因子，IL-6在HLH的发病机制中发挥了巨大作用。有学者认为针对IL - 6可以减轻HLH的毒性不损害T细胞介导的抗肿瘤活性，因此托珠单抗可能作为一种治疗HLH的有效手段。

11. IFN-ɣ拮抗剂

由于在小鼠模型证实CD8+ T细胞分泌的高水平IFN-ɣ在疾病的发病机制中扮演了重要角色，一项有具有前景的治疗方法是将高水平IFN-γ作为目标。在2各不同的小鼠模型中，这种方法成功控制了HLH。目前一项使用IFN-γ治疗复发/难治患者的临床研究正在进行。

12. 血浆置换

全血或血浆置换疗法可以清除血液中的免疫抑制物，改善“炎症因子风暴”。这是一种过去用来治疗FHL的方式，但仍然可能对那些标准治疗无反应的患者有用。

(四) 维持治疗

若患者在诱导治疗的减量过程中无复发表现，并且免疫功能恢复正常，且没有已知的HLH相关基因缺陷，可在8周诱导治疗后停止针对HLH的治疗。而对于中枢神经系统受累、复发性/难治性疾病、持续NK细胞功能障碍或已证实为家族性/遗传性疾病的患者，一般推荐行HSCT。根据HLH-94方案，维持治疗为地塞米松加VP-16(VP-16 150mg/m2，2周1次;地塞米松10mg/m2/天×3天，2周1次交替使用)。血压稳定和肝肾储备功能良好的患者可加用CSA。维持治疗的患者应尽快进行HCT，因为其感染、疾病复发以及长时间使用VP-16继发白血病/ MDS的风险会逐渐增加。

(五) 异基因造血干细胞移植(HSCT)

HLH治疗的长期策略是纠正免疫缺陷，而对于原发性HLH患者，必须进行HSCT来纠正潜在的基因缺陷。清髓移植(MAC)存在较高的移植相关死亡率(30%~50%)，且XIAP患者对MAC的耐受性更差，提示减低毒性的方案的必要性。近来，研究认为阿仑单抗、氟达拉滨和马法兰为主的减低强度预处理(RIC)可以降低毒性并提高生存率，RIC组合MAC组的3年生存率分别为92%和43%。混合嵌合体在RIC后很常见，在大多数患者中，HLH不需要完全供者嵌合状态来抑制。虽然在健康的长期存活患者中检测到了极低水平的供者细胞，小鼠研究和临床观察提示，稳定的10-20%供者细胞嵌合也许足够了，但部分嵌合率的“安全”水平仍是未知的。最近的研究还证实了SH2D1A患者进行HSCT的益处，而XIAP患者进行HSCT的指征应该根据临床过程的严重程度决定。越来越多的临床研究表明，对有条件的患者进行HSCT是唯一有望治愈HLH的手段。

关于HSCT选择的时机，大宗临床研究建议一旦确证存在原发HLH，应尽可能早期进行HSCT。移植的疗效与移植前的疾病状态有密切关系，确证有HLH家族史的患者在出现系统症状之前，无家族史患者在药物治疗达到临床缓解后进行移植可以取得较高的总体生存率。关于移植供者的选择，临床研究证实，亲缘相合或非亲缘相合移植的结果是相当的。亲缘供者应选择患者没有已知HLH基因缺陷的兄弟姐妹，但需评估其是否存在潜在HLH发病倾向的可能。目前，已公布的关于采用脐带血进行RIC移植结果的资料仍不足以得出其安全性和有效性的相关结论。

关于继发性HLH的治疗方案目前尚未得到广泛的一致意见。对于原发病能够得到很好控制甚至治愈的患者只需在控制过度炎症状态后积极治疗原发病即可。但是对于那些存在HLH已知缺陷基因核苷酸多态性或单位点杂合突变的患者，如何做出有益的远期治疗选择变得非常复杂。难治性EBV感染相关的HLH通常预后较差，因此有观点认为此类患者应进行HSCT，日本学者报道EBV-HLH患者接受HSCT后长期生存率达到86%，但与美国和欧洲报导的预后差别较大。对于淋巴瘤相关HLH，应根据淋巴瘤病理类型、疾病分期和药物治疗反应等多方面因素决定是否积极行HSCT。另外，对于原因不明的反复发作的HLH也可考虑进行HSCT。

(六) 伴中枢神经系统症状的HLH治疗

确诊中枢神经系统受累的患者应每周行鞘内注射甲氨蝶呤和氢化可的松治疗，直到CSF恢复正常和临床症状消失。对于无中枢神经系统症状的患者是否有必要进行鞘内注射目前尚无定论。可逆性后部脑病综合征似乎在诱导治疗中发病风险较高，其病因尚不完全清楚，但更常发生于高血压患者中，也与CSA的使用相关。诱导治疗过程中应积极监测及控制血压。由于中枢神经系统受累提示可能存在基因缺陷以及长期复发风险，因此伴有中枢神经系统症状的患者应行HSCT，尤其是没有MAS证据或潜在中枢神经系统感染的病人。

此类患者在HSCT后需要严密随访，建议HSCT 100天内进行脑脊液检查，即使是无症状的患者。如果移植前有头颅MRI的异常，建议随访复查MRI。在移植后最初的几个月期间，对于脑脊液中仍有HLH活动征象的患者，鞘内注射治疗是有效的。随着供者免疫功能重建的进行，中枢神经系统疾病随后可得到控制。

(七) 常见的继发性HLH治疗

1. 感染相关HLH

感染相关HLH，尤其是败血症患者发生HLH临床表现时是否应该根据HLH方案治疗仍存在争论。恰当的抗生素治疗和支持治疗显然是最重要的手段，但是在患者刚开始出现器官功能障碍的早期加用短程的激素和/或静脉注射免疫球蛋白来控制高细胞因子血症可能是有益的。在败血症/SIRS的后期，当前炎性分子和抗炎性分子联合表达导致固有免疫和适应性免疫系统的细胞凋亡并损伤宿主免疫力时，激素就可能达不到预期目的了。

利妥昔单抗对控制EBV感染是有帮助的，但是对于受感染的T细胞无效。静脉注射免疫球蛋白是治疗大多数病毒感染有效的辅助方法。由于EBV-HLH临床预后并不好，EBV增殖常常不能得到有效控制，导致HLH的复发难治，因此包含VP-16和CHOP方案的免疫化学治疗以及HSCT也成为可供选择的治疗方案。

值得一提的是，利什曼原虫感染引发的HLH往往不需要接受专门针对HLH的治疗，单纯抗感染治疗即可达到很好的临床疗效。

2. MAS

MAS的治疗效果通常优于其他类型的继发性HLH，脉冲式大剂量激素联合或不联合CSA对大多数患者有效。氟达拉滨联合激素的治疗方案在MAS患者的有效率高达95%以上。多种细胞因子抗体在难治性病例中获得疗效，包括阿仑单抗、英夫利单抗、依那西普以及达珠单抗等。

3. 淋巴瘤相关HLH

关于淋巴瘤相关HLH的治疗策略，及时控制炎症因子风暴是早期存活最为关键的因素。有研究表明大部分淋巴瘤相关HLH患者对常规的化疗方案几乎无反应，中位生存期为36天，相当部分患者在初诊2周内死亡。国内临床研究显示，采用ECHOP样方案(甲基强的松龙4mg/kg·d )使总体有效率上升至70%。危重病人可考虑使用1g/d的大剂量甲基强的松龙冲击治疗。在控制HLH的同时积极治疗淋巴瘤也是患者长期存活的根本手段。HLH控制后应关注淋巴瘤的治疗，提高长期生存，合并HLH的侵袭性淋巴瘤患者在获得CR或PR后应考虑HSCT。

(八) 支持治疗

1. 感染

HLH患者支持治疗的准则应与正在进行HSCT患者的标准相似，包括紧急护理、预防卡氏肺孢子虫肺炎及真菌感染、静脉补充免疫球蛋白和防范中性粒细胞减少症。应警惕任何新出现的发热，需考虑HLH复发以及机会性感染的可能，并开始经验性广谱抗生素治疗。

2. 出血

有些病人由于炎症、消耗性凝血病和内在血小板的缺陷，其自发性出血的风险很高。研究表明，血小板的持续低于40×109/ L是患者不良预后的独立危险因素之一。HLH治疗期间的目标是将血小板计数维持在50×109/ L以上。对于急性出血患者应输注血小板、新鲜冰冻血浆、冷凝蛋白，必要时补充需要活化Ⅶ因子。重组人血小板生成素(rhTPO)是巨核细胞-血小板系的体液调控因子，对维持血小板的稳定有重要作用。国内有研究表明HLH患者血清TPO水平明显低于正常健康人群在HLH治疗早期，联合使用TPO可以提高血小板计数水平、缩短血小板减少的持续时间，促进血小板恢复正常范围，减少输血次数和严重出血事件发生，并且对HLH治疗无任何负面影响。

3. 心功能

由于炎症反应或可能的药物毒性损害，患者可能在疾病过程中出现或发展为急性心功能不全。因此，我们在诊断时应评估患者的基础心脏功能。在治疗过程中注意水、电解质平衡，严密监测心脏功能，尽可能避免使用心脏毒性大的药物。

【预后】

HLH临床表现错综复杂，缺乏特异性，常易误诊、漏诊，且病情进展凶险，若不及时进行合理、有效的治疗死亡率极高。上世纪80年代，原发性HLH的中位生存期仅1-2个月，1年的总体生存率仅5%。近年来，随着诊断水平的提高和有效的化学药物治疗及免疫抑制药物的出现，使原发性HLH的3年总体生存率提高到了50%左右。继发性HLH的生存率尚缺少系统的研究资料，国内研究数据显示，风湿性疾病相关HLH预后优于其他类型的HLH，1年生存率达90%以上;EBV相关HLH和淋巴瘤相关HLH至于淋巴瘤相关HLH预后较差，1年生存率仅20%左右。T细胞淋巴瘤相关HLH与B细胞淋巴瘤相关性HLH生存预后无明显差异。

【本章要点】

1. HLH是一种危险的过度炎症综合征，具有典型的，但非特异性的症状和实验室表现。对于持续发热、肝脾肿大以及血细胞减少的患者应高度警惕HLH的可能。

2. HLH相关缺陷基因筛查是诊断和鉴别原发性HLH和继发性HLH的金标准，对于疑似HLH的患者应尽早完善与HLH诊断相关的分子学和功能学检查(包括NK细胞活性、sCD25、CD107a等)。

3. 淋巴瘤相关HLH以NK/T及T细胞淋巴瘤多见，常合并EBV感染。因在初诊时常常缺乏淋巴瘤的典型临床表现，易造成误诊、漏诊。胸部和腹部CT和反复多次的骨髓穿刺和活检有助于评估是否存在可能的潜在恶性肿瘤。PET-CT作为一种辅助诊断方法，对早期诊断具有重要指导意义。

4. HLH的治疗策略早期以控制过度炎症状态为主，远期以纠正潜在的免疫缺陷为主。HSCT是唯一有望治愈HLH的手段。增加剂量的ECHOP样化疗方案有望提高淋巴瘤相关HLH总体反应率。合并HLH的侵袭性淋巴瘤患者在获得CR或PR后应考虑HSCT。

(王旖旎 王晶石 王昭)

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王昭，博士生导师，教授，主任医师。

简历：1997年获北京医科大学医学博士学位。2001年4月至2002年9月在美国国立卫生研究院及美国密歇根大学医学院学习。现任首都医科大学附属北京友谊医院血液内科主任、教授。兼任中华医学会北京分会血液学专业委员会副主任委员、海峡两岸医药卫生交流协会血液病专家委员会委员兼副总干事、中国医师协会肿瘤科医师分会委员、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员、中国免疫学会血液免疫分会委员、中华医学科技奖评审委员会委员、北京医师协会血液内科专业专家委员会委员、中国造血干细胞捐献者资料库北京管理中心专家顾问组成员、中国老年学学会老年肿瘤专业委员会淋巴血液肿瘤分委会常务委员、《临床内科杂志》杂志编委、《白血病·淋巴瘤》杂志编委、《中国实验血液学》杂志编委、《临床实验和医学》杂志编委、《中华临床医师》杂志编委 、《转化医学》杂志编委。

主要研究方向：多年来致力于噬血细胞综合征的临床和基础研究，在成人HLH的临床诊疗方面在国内具有较高的知名度。获得多项科研基金资助，包括国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京市科委科技计划、首都医学科研发展基金等。